本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病的含磷酸二酯酶5抑制劑(pde5抑制劑)和乙酰膽堿酯酶抑制劑(achei)的組合物及其使用方法。序列表本申請通過引用將命名為“04334900119_sequencelisting.xml(7kb)”的序列表xml文件以其整體并入，該序列表xml文件創(chuàng)建于2023年6月23日，并以電子形式隨同提交。
背景技術(shù)：
1、近年來，患有退行性神經(jīng)病癥的患者迅速增加。在治療退行性神經(jīng)病癥時，最重要的步驟是預(yù)防。但該疾病的病因尚未清楚，因此治療方法仍有待研究。退行性神經(jīng)病癥的常見病理現(xiàn)象是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞死亡。與其他器官細(xì)胞不同，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞在細(xì)胞死亡后幾乎不可能再生，從而導(dǎo)致永久性功能喪失。因此，迄今為止開發(fā)的針對此類腦疾病的治療方法主要集中在對神經(jīng)細(xì)胞本身死亡機(jī)制的分析，并在該分析基礎(chǔ)上預(yù)防死亡。
2、神經(jīng)退行作為一個統(tǒng)稱，涉及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能的逐漸喪失，包括大腦各個區(qū)域的神經(jīng)元死亡。包括癡呆癥、帕金森病(pd)、阿爾茨海默病(ad)、亨廷頓病(hd)和多發(fā)性硬化癥(ms)在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病正在對老齡化人群構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。神經(jīng)退行性或神經(jīng)元細(xì)胞死亡的潛在原因是氧化應(yīng)激、神經(jīng)元中蛋白質(zhì)(例如α-或β-淀粉樣蛋白)聚集體的增加以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)的慢性炎癥。
3、例如，最近對阿爾茨海默病和帕金森病的研究提供了大腦的炎癥反應(yīng)是神經(jīng)元死亡的主要原因。實(shí)際上，已證實(shí)腦疾病患者腦脊液中的炎癥介質(zhì)和活性氧有所增加。此外，在腦損傷區(qū)域觀察到大量活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，表明腦部炎癥是帕金森病的主要原因。因此，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腦炎癥已成為治療退行性神經(jīng)病癥的目標(biāo)。然而，迄今為止開發(fā)的治療劑僅能有效調(diào)節(jié)疾病的癥狀，而無法有效治療退行性神經(jīng)病癥本身。
4、因此，需要開發(fā)一種基于與傳統(tǒng)完全不同的概念的退行性神經(jīng)病癥的預(yù)防和治療劑。
5、例如，癡呆癥是一種由多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素引起的具有多方面發(fā)病機(jī)制的獲得性腦部疾病，是指導(dǎo)致多種認(rèn)知缺陷的臨床疾病。導(dǎo)致癡呆癥最具代表性的疾病是阿爾茨海默病，該病主要發(fā)生在老年人群，占癡呆癥的60％以上。
6、研究表明炎癥與如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，由于血腦屏障(bbb)的存在，大腦是一個免疫特權(quán)部位，與此相反，最近的研究證實(shí)，大腦完全有能力激發(fā)免疫反應(yīng)。腦部炎癥不涉及外周免疫系統(tǒng)，也不涉及抗體或t細(xì)胞。大腦中的免疫反應(yīng)依賴于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特別是常駐吞噬細(xì)胞(在大腦中是小膠質(zhì)細(xì)胞)對炎癥成分的合成。
7、在大腦中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在維持促進(jìn)神經(jīng)元存活的穩(wěn)態(tài)微環(huán)境中起著關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌多種因子來介導(dǎo)對入侵病原體的先天免疫反應(yīng)，這些因子包括細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素、活性氧和氮物質(zhì)以及生長因子。因此，必須嚴(yán)格調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng)，以防止長期炎癥引起的氧化應(yīng)激對脆弱的神經(jīng)元群體產(chǎn)生潛在的有害影響。
8、在正常成人大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞通常處于靜息狀態(tài)。當(dāng)這些細(xì)胞被激活時，已知它們會釋放各種類型的促炎分子，例如一氧化氮(no)和細(xì)胞因子，這些分子會導(dǎo)致周圍神經(jīng)元的損傷和細(xì)胞死亡。例如，已發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子的積累以及核因子κb(nf-.κb)通路激活會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。
9、另一方面，針對已知為遺傳性和散發(fā)性阿爾茨海默病的常見病因的β淀粉樣蛋白(aβ)的研究報告稱，即使在正常人中，身體的各個部位也會產(chǎn)生少量的aβ。正常人體內(nèi)aβ產(chǎn)生后會迅速降解，不會積累在體內(nèi)，但阿爾茨海默病患者體內(nèi)aβ會異常大量產(chǎn)生，且未經(jīng)降解便積累在組織中，導(dǎo)致老年斑的產(chǎn)生或過量積累在例如對記憶和學(xué)習(xí)起到重要作用的海馬體或大腦皮層等部位。積累的aβ會引發(fā)周圍細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。結(jié)果，神經(jīng)細(xì)胞受到損害，甚至維持大腦正常功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最終會受到損害。此外，積累的aβ還會產(chǎn)生大量活性氧，從而激活殺傷神經(jīng)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。
10、aβ是被β-分泌酶裂解的淀粉樣蛋白前體蛋白的一部分。aβ有多種形式，取決于構(gòu)成它的氨基酸的數(shù)量。在阿爾茨海默病患者的情況下，由40或42種氨基酸組成的aβ比例迅速增加。有許多報道稱，aβ在用體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞處理時會誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，并且細(xì)胞死亡的機(jī)制與阿爾茨海默病患者中看到的細(xì)胞凋亡類型相似。aβ1-42或aβ1-43蛋白對神經(jīng)細(xì)胞的損害已被鑒定為導(dǎo)致阿爾茨海默型疾病的重要原因之一，而aβ25-35是已知aβ1-42或43中導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害的重要毒性片段。
11、目前fda批準(zhǔn)用于治療癡呆癥的最常見藥物包括achei和nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受體拮抗劑，此外還有各種其他藥物與之聯(lián)合使用，例如抗氧化劑、非甾體抗炎藥(nsaid)、抗炎劑、他汀類藥物和激素等。然而，這些藥物僅用于緩解、延緩癥狀和改善認(rèn)知功能，目前癡呆癥仍需根本性治療。
12、代表性的achei包括多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏，這些藥物通過暫時提高神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度，發(fā)揮對癥治療作用。此外，這些藥物還被開給患有輕度至中度阿爾茨海默病、血管性癡呆癥、帕金森病癡呆癥以及中風(fēng)或伴隨皮層下缺血性血管疾病的患者。
13、由于神經(jīng)細(xì)胞功能的下降或喪失，包括癡呆癥在內(nèi)的退行性神經(jīng)疾病使人體的各種功能出現(xiàn)異常，包括所有可以感受到的身體功能，例如人體的運(yùn)動控制功能、認(rèn)知功能、知覺功能和感覺功能，以及在人體不知曉的狀態(tài)下進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的自主神經(jīng)功能。
14、由于包括癡呆癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的病因尚未完全了解，因此根本性治療仍面臨挑戰(zhàn)。市售的藥物對于一些疾病只能起到緩解癥狀的作用，卻不能從根本上改變疾病的進(jìn)展，而且治療后會出現(xiàn)藥物耐受性和嚴(yán)重的副作用，這進(jìn)一步限制了這些患者癥狀的改善。
15、然而，治療包括癡呆癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病或病癥的選擇仍然有限。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供了一種通過減少特別是cns系統(tǒng)中的神經(jīng)炎癥和/或通過減少毒性蛋白(例如β-淀粉樣蛋白(ab))的表達(dá)來治療神經(jīng)退行性疾病的組合物和方法，
2、其中，
3、所述組合物包含pde-5抑制劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑(achei)，
4、所述pde-5抑制劑選自米羅那非、西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非、烏地那非、達(dá)生他非、阿伐那非；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或混合物；
5、所述achei選自多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明或其混合物；
6、所述組合物抑制促炎細(xì)胞因子，例如il1b、il-6或tnfa；
7、所述組合物抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長分化且使學(xué)習(xí)記憶能力退化，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)aβ的減少，從而增加神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用及突觸的可塑性；并且
8、所述神經(jīng)退行性疾病選自癡呆癥、帕金森病(pd)、路易體癡呆(dlb)、阿爾茨海默病(ad)、亨廷頓病(hd)、多發(fā)性硬化癥(ms)、血管性癡呆癥(vad)或它們的混合病因。
1.一種組合物，其包含：
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸二酯酶5抑制劑選自由以下組成的組：米羅那非、西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非、烏地那非、達(dá)生他非、阿伐那非、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑選自由以下組成的組：多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏、毒扁豆堿、他克林、美曲磷酯、苯絲氨酸、托絲氨酸、伊色林、石杉堿甲和石杉堿乙、高良姜素、腰果酚、多奈哌齊-ap2238、多奈哌齊-他克林、他克林-阿魏酸雜化物、他克林-羥基喹啉、拉多替吉、其茚基衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的用于預(yù)防和治療癡呆癥的組合物，
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述磷酸二酯酶5抑制劑是米羅那非。
6.一種預(yù)防或治療神經(jīng)炎癥的方法，其包括：
7.一種預(yù)防或抑制β淀粉樣蛋白形成和/或積累的方法，其包括：
8.一種預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病的方法，其包括：
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自由以下組成的組：癡呆癥、帕金森病(pd)、路易體癡呆(dlb)、阿爾茨海默病(ad)、亨廷頓病(hd)、多發(fā)性硬化癥(ms)、血管性癡呆癥(vad)和它們的混合病因。
10.一種通過減少aβ聚集來抑制aβ低聚物/原纖維形成的方法，其包括：
11.一種通過減少bace-1來抑制β-淀粉樣蛋白生成加工的方法，其包括：
12.一種通過增加腦血流量來減少細(xì)胞外aβ單體、低聚物和aβ原纖維/斑塊的方法，其包括:
13.一種通過激活no/cgmp/pkg/creb通路來阻抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生和/或血管生成的方法，其包括：
14.一種通過抑制dkk-1來激活wint信號傳導(dǎo)以恢復(fù)突觸可塑性(突觸可塑性)的方法，其包括：
15.一種通過阻抑aβ產(chǎn)生的正反饋回路來抑制app的產(chǎn)生并減少aβ積累的方法，其包括：
16.一種通過激活自噬來去除細(xì)胞內(nèi)的毒性且可溶性的aβ低聚物來抑制aβ原纖維/斑塊形成的方法，其包括：