本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及細(xì)胞焦亡抑制劑在制備治療膽道閉鎖的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、膽道閉鎖(biliary?atresia，ba)是一種由肝外膽管梗阻介導(dǎo)的嚴(yán)重膽管疾病，通常發(fā)生在新生兒期，其特征是膽管的炎癥和纖維化，導(dǎo)致膽汁流動受阻和肝臟損傷，引起病理性黃疸和肝功能衰竭，病死率高，致病因素復(fù)雜且尚不明確。kasai手術(shù)(肝門部腸道吻合術(shù))是目前治療膽道閉鎖的首選方法，但大多數(shù)ba患兒仍因進(jìn)行性肝內(nèi)膽管炎癥損傷，發(fā)展為肝硬化，最終于2歲內(nèi)因肝衰竭而死亡。
2、臨床發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖的進(jìn)展與膽管進(jìn)行性炎性損傷密切相關(guān)，反復(fù)的膽管炎性損傷易導(dǎo)致不可逆的膽管阻塞，最終導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭，然而目前具體的促發(fā)因素尚不清楚，且治療手段有限，多數(shù)患兒最終需要進(jìn)行肝臟移植。因此，亟需闡明膽道閉鎖膽管炎性損傷發(fā)生的病理機制，迫切需要針對膽管炎性損傷特異性的預(yù)防和治療新策略。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供細(xì)胞焦亡抑制劑在制備治療膽道閉鎖的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2、在一些實施方案中，所述細(xì)胞焦亡抑制劑包括2-溴十六烷酸、其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3、在一些實施方案中，所述治療膽道閉鎖包括以下至少一種：
4、改善膽道閉鎖受試者黃疸；
5、改善膽道閉鎖受試者肝功能指標(biāo)；
6、減輕膽道閉鎖受試者肝內(nèi)膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤；
7、減輕膽道閉鎖受試者膽管損傷。
8、在一些實施方案中，所述改善膽道閉鎖受試者肝功能指標(biāo)包括降低膽道閉鎖受試者血液中以下至少一種的含量：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸。
9、在一些實施方案中，所述產(chǎn)品為藥物。
10、在一些實施方案中，所述藥物中還包括其他治療膽道閉鎖的藥物。
11、在一些實施方案中，所述其他治療膽道閉鎖的藥物包括膽汁酸代謝調(diào)節(jié)藥物、抗纖維化藥物中的至少一種。
12、在一些實施方案中，所述膽汁酸代謝調(diào)節(jié)藥物包括抑制bas合成藥物(如奧貝膽酸(obeticholic?acid，oca))、抑制bas腸肝循環(huán)藥物(如asbt抑制劑(如a4250)、ntcp抑制劑(如myrcludex-b))中的至少一種。
13、在一些實施方案中，所述抗纖維化藥物包括抑制巨噬細(xì)胞活化藥物(如西尼韋羅(cenicriviroc，cvc))、抑制炎癥因子藥物(如己酮可可堿(pentoxifylline，ptx))、單克隆抗體(如ctgf單克隆抗體fg-3019)中的至少一種。
14、在一些實施方案中，所述藥物中還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
15、在一些實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑包括以下至少一種：ph調(diào)節(jié)劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑、著色劑。
16、在一些實施方案中，所述藥物的劑型為注射劑或口服劑。
17、在一些實施方案中，所述藥物的給藥方式包括皮下注射給藥、靜脈注射給藥、腹腔注射給藥、口服給藥中的任意一種。
18、術(shù)語定義
19、“細(xì)胞焦亡(pyroptosis)”是一種細(xì)胞死亡方式，通常是通過切割gsdm(gasdermin)家族蛋白后形成n端游離的肽段，這一肽段會誘導(dǎo)細(xì)胞形成孔道并導(dǎo)致細(xì)胞破裂，從而釋放胞質(zhì)成分?！凹?xì)胞焦亡抑制劑”是指能夠抑制細(xì)胞焦亡過程的化合物。
20、“治療”是指用于得到有益的或期望的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方案。有益的或期望的臨床結(jié)果可以包括、但不限于：一種或多種癥狀或病癥的減輕或改善，疾病程度的減小，疾病的穩(wěn)定(即不惡化)狀態(tài)，阻止疾病的傳播，疾病進(jìn)展的延遲或減慢，疾病狀態(tài)的改善或減輕，和緩解(無論部分的還是完全的)，無論是可檢測的還是不可檢測的。該術(shù)語也可以是指，與如果不接受治療預(yù)期的存活相比延長存活。
21、“膽道閉鎖(biliary?atresia,ba)”以肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)進(jìn)行性炎癥及纖維化閉鎖持續(xù)進(jìn)展為主要病理特征，并造成嚴(yán)重梗阻性膽汁淤積，最終導(dǎo)致膽汁淤積性肝硬化、門脈高壓、肝衰竭，是目前兒童肝移植的主要原因。
22、“2-溴十六烷酸(2-bromohexadecanoic?acid；2-bp；cas?no.:18263-25-7)”是一種棕櫚?；种苿?，靶向dhhc(asp-his-his-cys)蛋白棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶。2-bp抑制gsdme-c的棕櫚?；?，抑制bak/bax-caspase?3-gsdme通路介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡(pyroptosis)。2-bp抑制dhhc蛋白棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶：2-bp通過不可逆結(jié)合dhhc家族蛋白的活性中心(cys殘基)，阻斷其催化作用，從而抑制蛋白質(zhì)的棕櫚?；揎?。棕櫚?；且环N脂質(zhì)修飾，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的膜定位、穩(wěn)定性及功能，廣泛參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞死亡和代謝過程。2-bp阻斷gsdme-c的棕櫚酰化：gsdme(gasdermin?e)是焦亡的關(guān)鍵效應(yīng)分子，其c末端的棕櫚酰化對其膜定位和打孔活性至關(guān)重要。2-bp抑制gsdme-c的棕櫚?；?，削弱其在膜上的活性，從而阻止焦亡的發(fā)生。2-bp抑制bak/bax-caspase?3-gsdme通路：在細(xì)胞焦亡通路中，線粒體凋亡蛋白bak/bax觸發(fā)線粒體膜通透性改變，激活caspase-3。caspase-3裂解gsdme，釋放其n端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(gsdme-n)，誘導(dǎo)膜打孔和細(xì)胞焦亡。2-bp通過阻止關(guān)鍵蛋白的棕櫚酰化修飾，抑制該通路的活性，減少焦亡和相關(guān)炎癥反應(yīng)。
23、“受試者”是指哺乳動物，包括但不限于，人，嚙齒類動物(小鼠，大鼠，豚鼠)，狗，馬，牛，貓，豬，猴，黑猩猩等。在某些實施方案中，受試者是人。“膽道閉鎖受試者”是指患有膽道閉鎖的受試者。
24、“藥學(xué)上可接受的”是指制藥領(lǐng)域公認(rèn)的可用于動物，特別是可用于人的?！八帉W(xué)上可接受的載體和/或賦形劑”是指在藥理學(xué)和/或生理學(xué)上與受試者和活性成分相容的載體和/或賦形劑，其是本領(lǐng)域公知的(參見例如remington's?pharmaceuticalsciences.edited?by?gennaro?ar,19thed.pennsylvania:mack?publishing?company,1995)。
25、本發(fā)明的有益效果是：
26、本發(fā)明提供細(xì)胞焦亡抑制劑在制備治療膽道閉鎖的產(chǎn)品中的應(yīng)用，細(xì)胞焦亡抑制劑2-溴十六烷酸對于膽道閉鎖小鼠具有一定的治療作用，可顯著延長其生存時間，改善黃疸，改善其肝功能，減少肝內(nèi)膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)量，為膽道閉鎖的治療提供了一種新的潛在靶點和治療策略。
1.細(xì)胞焦亡抑制劑在制備治療膽道閉鎖的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞焦亡抑制劑包括2-溴十六烷酸、其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療膽道閉鎖包括以下至少一種：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述改善膽道閉鎖受試者肝功能指標(biāo)包括降低膽道閉鎖受試者血液中以下至少一種的含量：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品為藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中還包括其他治療膽道閉鎖的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑包括以下至少一種：ph調(diào)節(jié)劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、矯味劑、著色劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為注射劑或口服劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的給藥方式包括皮下注射給藥、靜脈注射給藥、腹腔注射給藥、口服給藥中的任意一種。