本發(fā)明屬于合成藥物化學(xué)，特別涉及一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑，還涉及該靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、前列腺癌是一個(gè)重大健康問題，全球每年診斷出約1300萬新病例。手術(shù)切除、放療、激素療法和化療是治療前列腺癌的主要方法。然而，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥、醫(yī)源性損傷、藥物毒性和耐藥性。例如在過去的幾十年里，雄激素剝奪療法(adt；也稱為醫(yī)學(xué)閹割)是晚期前列腺癌的主要治療選擇，不過adt療法生存效益存疑，許多患者在治療后出現(xiàn)前列腺特異性抗原psa快速上升或psa倍增時(shí)間短。盡管輔助治療如紫杉烷類化療和新型抗雄激素藥物已被證明可改善總生存期，但由于生物、經(jīng)濟(jì)或地理限制，并非所有患者都能接受輔助治療。因此在目前前列腺癌的臨床治療中，需要一種新型易得的臨床治療藥物。
2、大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中均存在gpx3低表達(dá)的現(xiàn)象，并且隨著腫瘤惡性程度的提高，gpx3表達(dá)豐度越少，同時(shí)腫瘤組織的免疫浸潤減少，腫瘤細(xì)胞的免疫治療效果較差，這提示gpx3可能是前列腺癌治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。目前仍沒有研究指出如何提高前列腺癌組織中g(shù)px3表達(dá)的方法或藥物，因此如何提高前列腺癌組織中的gpx3表達(dá)來提高抗腫瘤效果具有重要的科學(xué)意義。
3、硒是人體的必需微量元素，硒在防癌和抗癌作用已得到大量的臨床和臨床前研究結(jié)果的證實(shí)。硒主要是通過調(diào)控硒蛋白的表達(dá)來發(fā)揮生物學(xué)功能，對(duì)于硒是否能夠或者是哪種形態(tài)的硒才能夠靶向調(diào)節(jié)前列腺癌中g(shù)px3的表達(dá)仍不清楚。因此開發(fā)能夠靶向調(diào)節(jié)前列腺癌中的gpx3表達(dá)的藥物，將有望提高癌癥治療效果。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)前列腺癌具有更高抗腫瘤活性及更低毒性的新型納米硒制劑。
2、本發(fā)明目的還在于提供上述對(duì)前列腺癌具有更高抗腫瘤活性及更低毒性的新型納米硒制劑的制備方法。
3、本發(fā)明目的還在于提供上述對(duì)前列腺癌具有更高抗腫瘤活性及更低毒性的新型納米硒制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4、本申請(qǐng)方案提供一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑的制備方法，包括以下步驟：將亞硒酸鈉溶液分別與let(香菇多糖，lentinan)溶液、水、vc溶液(維生素c溶液)進(jìn)行混合反應(yīng)，然后將反應(yīng)液進(jìn)行分離提純，過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
5、具體的，所述亞硒酸鈉溶液、所述let溶液和所述vc溶液的濃度分別為7.5-10mg/ml、10.5-14.5mg/ml和33-37mg/ml。
6、具體的，所述亞硒酸鈉溶液、所述let溶液、水和所述vc溶液進(jìn)行混合反應(yīng)時(shí)加入的體積份分別為0.9-1.1份、1.8-2.2份、5-7份、0.9-1.1份。
7、具體的，包括以下步驟：在亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加let溶液，加完攪拌，直至完全混勻；緩慢滴加水后攪拌，直至完全混勻；勻速緩慢滴加vc溶液，加完攪拌，直至完全混勻；靜止后攪拌反應(yīng)一定時(shí)間；裝入透析袋透析，回收進(jìn)離心管，離心，再用濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
8、具體的，在亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加let溶液，加完攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；緩慢滴加水后攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；勻速緩慢滴加vc溶液，加完攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；3℃-5℃靜止后25-40分鐘，然后攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)；裝入9000-11000分子量的透析袋透析，回收進(jìn)離心管，2500-3500rpm離心8-12分鐘，再用0.15-0.25μm濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑
9、具體的，包括以下步驟：在亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加let溶液，加完攪拌5分鐘，直至完全混勻；緩慢滴加水后攪拌5分鐘，直至完全混勻；勻速緩慢滴加vc溶液，加完攪拌5分鐘，直至完全混勻；4℃靜止后30分鐘，然后攪拌反應(yīng)14小時(shí)；裝入10000分子量的透析袋透析，前12小時(shí)，兩小時(shí)更換一次超純水；后每12小時(shí)換一次超純水，總透析3天；回收進(jìn)離心管，3000rpm離心10分鐘，再用0.20μm濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
10、具體的，包括以下步驟：在1ml、8.64mg/ml的亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加2ml、12.5mg/ml的let溶液，加完攪拌5分鐘，直至完全混勻；緩慢滴加6ml水后攪拌5分鐘，直至完全混勻；以20s一滴的速度勻速緩慢滴加1ml、35.2mg/ml的vc溶液，加完攪拌5分鐘，直至完全混勻；4℃靜止后30分鐘，然后攪拌反應(yīng)10小時(shí)；裝入7000分子量的透析袋透析，前12小時(shí)，兩小時(shí)更換一次超純水；后每12小時(shí)換一次超純水，總透析3天；回收進(jìn)離心管，3000rpm離心10分鐘，再用0.20μm濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
11、一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑，使用上述方案中任一項(xiàng)所述的制備方法制得。
12、一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
13、具體的，所述抗腫瘤藥物為靶向gpx3的抗前列腺癌藥物。
14、本申請(qǐng)的改進(jìn)帶來如下優(yōu)點(diǎn)：
15、納米化處理：將單原子硒進(jìn)行納米化處理，旨在提高藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性。
16、gpx3靶向調(diào)節(jié)：利用香菇多糖納米硒靶向調(diào)節(jié)前列腺癌gpx3蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞dna損傷，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。
17、免疫增強(qiáng)與抗氧化：結(jié)合香菇多糖的免疫增強(qiáng)作用和硒的抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性，通過香菇多糖負(fù)載納米硒，控制納米硒在體內(nèi)的代謝和毒性，同時(shí)增加其抗腫瘤效果。
1.一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述納米硒制劑通過靶向上調(diào)gpx3蛋白的表達(dá)達(dá)到抑癌效用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌藥物。
4.一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將亞硒酸鈉溶液分別與let溶液、水、vc溶液進(jìn)行混合反應(yīng)，然后將反應(yīng)液進(jìn)行分離提純，過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述亞硒酸鈉溶液、所述let溶液和所述vc溶液的濃度分別為7.5-10mg/ml、10.5-14.5mg/ml和33-37mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述亞硒酸鈉溶液、所述let溶液、水和所述vc溶液進(jìn)行混合反應(yīng)時(shí)加入的體積份分別為0.9-1.1份、1.8-2.2份、5-7份、0.9-1.1份。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加let溶液，加完攪拌，直至完全混勻；緩慢滴加水后攪拌，直至完全混勻；勻速緩慢滴加vc溶液，加完攪拌，直至完全混勻；靜止后攪拌反應(yīng)一定時(shí)間；裝入透析袋透析，回收進(jìn)離心管，離心，再用濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加let溶液，加完攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；緩慢滴加水后攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；勻速緩慢滴加vc溶液，每隔15-25秒滴一滴，加完攪拌4-6分鐘，直至完全混勻；3℃-5℃靜止后25-40分鐘，然后攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)；裝入9000-11000分子量的透析袋透析，回收進(jìn)離心管，2500-3500rpm離心8-12分鐘，再用0.15-0.25μm濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在1-2ml、8.64-17.28mg/ml的亞硒酸鈉溶液中緩慢滴加2-4ml、12.5-25mg/ml的let溶液，加完攪拌3-5分鐘，直至完全混勻；緩慢滴加4-8ml水后攪拌5-10分鐘，直至完全混勻；以15-25秒一滴的速度勻速緩慢滴加1-2ml、70.4mg/ml的vc溶液，加完攪拌5-10分鐘，直至完全混勻；3-5℃靜止后20-60分鐘，然后攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)；裝入9000-11000分子量的透析袋透析，前10-14小時(shí)，1.5-3小時(shí)更換一次超純水；后每10–14小時(shí)換一次超純水，總透析3-4天；回收進(jìn)離心管，2500–3500rpm離心8-12分鐘，再用0.15-0.20μm濾頭過濾得到靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑。
10.一種靶向調(diào)節(jié)gpx3表達(dá)的納米硒制劑，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求4-9任一項(xiàng)所述的制備方法制得。