本發(fā)明涉及藥物制劑，尤其涉及一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、氟苯尼考是甲砜霉素的3位氟衍生物，屬于新型酰胺醇類廣譜抗生素。該藥最早由美國先靈-葆雅公司于上世紀八十年代末研制成功，是一種新型的化學(xué)合成的動物專用廣譜抗菌藥。氟苯尼考于1990年首次在日本上市，我國在2000年通過了該藥的審批，屬于國家二類新獸藥。與氯霉素類其他藥物相比，氟苯尼考抗菌活性更優(yōu)，具有吸收良好、體內(nèi)分布廣泛、半衰期長、在體內(nèi)無殘留或殘留量較低、無潛在致再生障礙性貧血等優(yōu)點，也無致畸、致癌、致突變等缺點。
2、目前在獸醫(yī)臨床上，氟苯尼考被廣泛應(yīng)用到水產(chǎn)魚類以及牛、豬、犬、雞等畜禽細菌性疾病的治療。自氯霉素禁止用于動物源性食品動物之后，氟苯尼考的市場需求進一步擴大。迄今，在各個國家中，氟苯尼考作為抗感染藥物的主力軍而被大量使用，全世界每年用量數(shù)萬噸。
3、氟苯尼考在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(bcs)中屬于ⅱ類藥物，即低溶解性/高滲透性藥物，這種性質(zhì)可使其在體內(nèi)被迅速地吸收利用，但是其在水中溶解度低和在胃腸道溶出緩慢的問題又限制了藥物的吸收，導(dǎo)致藥效發(fā)揮不充分、生物利用率低。近年來，國內(nèi)外學(xué)者們圍繞氟苯尼考提高生物利用度的角度，研制出了許多具有價值的氟苯尼考制劑。
4、目前，除了臨床常見的氟苯尼考注射劑(30％、10％和5％)、溶液劑(2％)、可溶性粉劑(10％)和預(yù)混劑(5％)之外，還有氟苯尼考超微粉、氟苯尼考納米乳、原位凝膠、固體分散體以及水溶性復(fù)合物等。上述方法雖然在一定程度上改善了氟苯尼考的溶解性，但均存在各自不同的缺點，不利于臨床使用。所以，如何通過制劑手段提高氟苯尼考的溶解度對該產(chǎn)品在臨床上的應(yīng)用具有重大意義。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，而提出的一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑及其制備方法。
2、一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其原料按質(zhì)量份包括：氟苯尼考20-30份，β-環(huán)糊精30-50份，固體聚乙二醇30-50份，十二烷基硫酸鈉2-5份，多巴胺水溶液100-200份，硫酸葡聚糖水溶液1-5份；其中，多巴胺水溶液的濃度為1-3g/l，硫酸葡聚糖水溶液濃度為0.1-0.5mol/l。
3、優(yōu)選地，固體聚乙二醇的平均分子量為3600-4400。
4、優(yōu)選地，硫酸葡聚糖分子量為15-22kda。
5、上述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，包括如下步驟：
6、s1、將氟苯尼考加入至多巴胺溶液中攪拌5-10min，調(diào)節(jié)體系ph值為9-10，超聲處理1-2h，噴霧干燥得到預(yù)處理氟苯尼考；
7、s2、將β-環(huán)糊精加入至乙酸溶液中攪拌均勻，調(diào)節(jié)體系ph值為5-6，向其中加入預(yù)處理氟苯尼考混合均勻，攪拌狀態(tài)下向其中滴加硫酸葡聚糖溶液，滴加完全后繼續(xù)攪拌30-40min，離心，洗滌，真空干燥得到包覆氟苯尼考；
8、s3、將包覆氟苯尼考、β-環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入粉碎后固體聚乙二醇混合均勻得到預(yù)混料；
9、s4、將預(yù)混料干法制粒，整粒，過篩，收集30-80目篩之間的物料。
10、優(yōu)選地，s1中，采用濃度為1-3mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系ph值為9-10。
11、優(yōu)選地，s1中，超聲頻率為20-30khz，超聲功率為100-150w。
12、優(yōu)選地，s2中所用β-環(huán)糊精與s3中所用β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為4-8：26-42。
13、優(yōu)選地，s2中，乙酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為0.6-1％。
14、優(yōu)選地，s4中，采用干法制粒機進行干法制粒，設(shè)置滾輪間距0.5-1.0mm，水平螺桿速度8-12rpm，垂直螺桿速度250-350rpm，壓輪速度2.0-4.0rpm，溫度控制在25-30℃，整粒速度1500-2000rpm，整粒篩網(wǎng)1.0mm。
15、優(yōu)選地，s4中，采用整粒機進行整粒，整粒機中篩網(wǎng)0.8mm，整粒速度800-1500rpm。
16、有益效果：
17、1、本發(fā)明利用氟苯尼考與多巴胺復(fù)配，多巴胺自聚合并與氟苯尼考復(fù)合形成親水性聚多巴胺層，改善氟苯尼考的分散性，有效提高溶解度，通過主客體包合(環(huán)糊精)和聚電解質(zhì)復(fù)合(硫酸葡聚糖與聚多巴胺的靜電作用)，增強結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，延緩藥物釋放。
18、2、本發(fā)明采用β-環(huán)糊精在弱酸性(ph＝5-6)環(huán)境中對預(yù)處理氟苯尼考進行包覆，β-環(huán)糊精在弱酸性條件下包合能力增強；隨后利用負電荷硫酸多糖與正電荷聚多巴胺形成穩(wěn)定聚電解質(zhì)復(fù)合物，有效減少藥物水解或聚集，同時硫酸葡聚糖又能與氟苯尼考聯(lián)用以擴大抗菌譜，既可有效增強細菌膜滲透性，又能大大延長抑菌時效。
19、3、本發(fā)明依靠機械擠壓原理，直接對原料粉末進行壓縮、成型、粗碎，制成顆粒狀成品；造粒后堆積密度顯著增加，改善物料外觀和流動性，便于儲存和運輸，也可控制溶解度、孔隙率和比表面積等。
20、4、本發(fā)明應(yīng)用相對廣泛，常用于熱敏性物料、遇水易分解藥物的造粒，便于后續(xù)再壓片或膠囊化；而且相對于濕法制粒，具有工藝簡單、低能耗、填料用量少等優(yōu)點。
1.一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，其原料按質(zhì)量份包括：氟苯尼考20-30份，β-環(huán)糊精30-50份，固體聚乙二醇30-50份，十二烷基硫酸鈉2-5份，多巴胺水溶液100-200份，硫酸葡聚糖水溶液1-5份；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，固體聚乙二醇的平均分子量為3600-4400。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，硫酸葡聚糖分子量為15-22kda。
4.一種如權(quán)利要求1-3任一項所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s1中，采用濃度為1-3mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系ph值為9-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s1中，超聲頻率為20-30khz，超聲功率為100-150w。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s2中所用β-環(huán)糊精與s3中所用β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為4-8：26-42。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s2中，乙酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為0.6-1％。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s4中，采用干法制粒機進行干法制粒，設(shè)置滾輪間距0.5-1.0mm，水平螺桿速度8-12rpm，垂直螺桿速度250-350rpm，壓輪速度2.0-4.0rpm，溫度控制在25-30℃，整粒速度1500-2000rpm，整粒篩網(wǎng)1.0mm。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s4中，采用整粒機進行整粒，整粒機中篩網(wǎng)0.8mm，整粒速度800-1500rpm。