本發(fā)明涉及生物，具體地，涉及靶向抑制素亞單位βe的核酸及其用途。
背景技術(shù)：
1、肥胖與多種慢性疾病有著緊密的關(guān)系，目前全球有超過(guò)5億人超重或肥胖。肥胖被認(rèn)為會(huì)增加心血管疾病，高血壓，糖尿病，痛風(fēng)等疾病的發(fā)病危險(xiǎn)(yusuf,s.et?al.obesityand?the?risk?of?myocardial?infarction?in?27,000participants?from?52countries:a?case-control?study.lancet?366,1640–1649(2005).)。雖然脂肪的分布機(jī)理還不是很清楚，但腹部脂肪的堆積與心血管疾病和代謝疾病有相關(guān)性。根據(jù)身體質(zhì)量數(shù)調(diào)整的腰臀比的增加已經(jīng)被證實(shí)與2型糖尿病和心血管疾病以及其它血脂和血壓異常有關(guān)(emdin,c.a.et?al.genetic?association?of?waist-to-hip?ratio?with?cardiometabolictraits,type?2diabetes,and?coronary?heart?disease.jama317,626–634(2017).與dale,c.e.et?al.causal?associations?of?adiposity?and?body?fat?distributionwithcoronary?heart?disease,stroke?subtypes,and?type?2diabetes?mellitus:amendelian?randomization?analysis.circulation?135,2373–2388(2017).)。
2、最近在對(duì)30多萬(wàn)人的全外顯子測(cè)序中發(fā)現(xiàn)，一種抑制素亞單位βe(inhβe)功能喪失變體與低身體質(zhì)量數(shù)調(diào)整的腰臀比相關(guān)(deaton,a.m.et?al.rare?loss?of?functionvariants?in?the?hepatokine?gene?inhbe?protect?from?abdominal?obesity.natcommun?13,4319(2022).)。這些數(shù)據(jù)顯示靶向inhβe有改善脂肪分布并降低心血管疾病、2型糖尿病和其它代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛力。inhβe基因主要是在肝臟中表達(dá)，編碼一個(gè)分泌的肝細(xì)胞因子，激活素e。
3、rna干擾(rnainterference,rnai)指在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的、由雙鏈小干擾核糖核酸(small?interference?rna，sirna)誘發(fā)的同源mrna高效特異性降解的現(xiàn)象，同時(shí)rnai藥物也存在相比抗體藥效時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。因此，研究開(kāi)發(fā)靶向inhβe的sirna具有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種新的靶向inhβe的核酸及其用途。
2、本發(fā)明第一方面提供了一種核酸，該核酸包括正義鏈和反義鏈，其中，所述正義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?id?no.1～68中任一所示序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸；或者所述反義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?id?no.69～136中任一所示序列的核苷酸序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸。
3、本發(fā)明第二方面提供了一種靶向藥物遞送系統(tǒng)，該靶向藥物遞送系統(tǒng)包括靶向基團(tuán)、連接基團(tuán)和通過(guò)連接基團(tuán)與靶向基團(tuán)連接的如上所述的核酸。
4、本發(fā)明第三方面提供了一種離體的細(xì)胞，該細(xì)胞含有所述的核酸。
5、本發(fā)明第四方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有如上所述的核酸或靶向藥物遞送系統(tǒng)和藥學(xué)上可接受的載體。
6、本發(fā)明第五方面提供了一種抑制細(xì)胞中抑制素亞單位βe表達(dá)的方法，該方法包括：使所述細(xì)胞與所述的核酸、所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)或所述的藥物組合物接觸，以抑制所述細(xì)胞中的抑制素亞單位βe的表達(dá)。
7、本發(fā)明第六方面提供了所述的核酸、所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)或所述的藥物組合物在以下任一方面的用途：1)治療和/或預(yù)防與抑制素亞單位βe相關(guān)的疾病；2)制備用于治療和/或預(yù)防與抑制素亞單位βe相關(guān)的疾病的藥物。
8、本發(fā)明的核酸能夠有效降低inhβe水平，且能有效改善脂肪分布并降低心血管疾病、糖尿病和其它代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
1.一種核酸，該核酸包括正義鏈和反義鏈，其特征在于，所述正義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?idno.1～68中任一所示序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸；或者所述反義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?id?no.69～136中任一所示序列的核苷酸序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸，其中，所述正義鏈與seq?id?no.1～68中任一所示序列中的第2～20位核苷酸相同，所述反義鏈與seq?idno.69～136中任一所示序列的第2～20位核苷酸相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的核酸，其中，所述反義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?id?no.115或120所示序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸；任選地，所述正義鏈含有至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸，且所述至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸與seq?id?no.47或52所示序列中任何的至少15個(gè)連續(xù)的核苷酸相比，差異不超過(guò)3個(gè)核苷酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸，其中，所述正義鏈含有與seq?id?no：47所示序列相差0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)核苷酸的核苷酸序列，且所述反義鏈含有與seq?id?no：115所示序列相差0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)核苷酸的核苷酸序列；或，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸，其中，所述核酸中的至少一個(gè)核苷酸是修飾的核苷酸或包括修飾的間鍵；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的核酸，其中，所述反義鏈在如seq?idno.69～136中任一所示核苷酸序列的第14處核苷酸位置以及選自1、2、3、4、6、7、8、12、16處核苷酸位置中的至少一處為2'-氟核苷酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的核酸，其中，所述正義鏈在如seq?idno.1～68中任一所示核苷酸序列的第9處核苷酸位置以及選自1、7、10、11、12處核苷酸位置中的至少一處為2'-氟核苷酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5～7中任一項(xiàng)所述的核酸，其中，所述反義鏈的5'末端和/或3'末端的最后2～4個(gè)核苷酸之間含有硫代磷酸酯核苷酸間鍵，所述正義鏈的5'末端和/或3'末端的最后2～4個(gè)核苷酸之間含有硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸，其中，所述反義鏈含有與表2或表3中任一所示反義鏈相差0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)核苷酸的核苷酸序列；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的核酸，其中，所述核酸含有選自sn-254866、sn-254861、sn-255250、sn-256698、sn-256699、sn-256690、sn-256691、sn-255259、sn-256692、sn-256603、sn-256604、sn-256605、sn-256674、sn-256675、sn-256689、sn-256680、sn-256681、sn-256687、sn-256682、sn-256693、sn-256694、sn-256688、sn-256695、sn-256696、sn-256697中任一所述的雙鏈體。
11.一種靶向藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于，該靶向藥物遞送系統(tǒng)包括靶向基團(tuán)、連接基團(tuán)和通過(guò)連接基團(tuán)與靶向基團(tuán)連接的權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的核酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)，其中，該靶向藥物遞送系統(tǒng)包括配體和與所述配體連接的所述的核酸，配體與所述反義鏈的5'端、所述反義鏈的3'端、所述正義鏈的5'端和所述正義鏈的3'端中的一處或多處連接；優(yōu)選所述配體為是galnac衍生物；更優(yōu)選所述配體是通過(guò)單鏈、雙鏈或三鏈支鏈接頭連接的一種或多種galnac衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)，其中，該靶向藥物遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)如下式所示：
14.一種離體的細(xì)胞，其特征在于，該細(xì)胞含有權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的核酸。
15.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的核酸或權(quán)利要求11～13中任一項(xiàng)所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)和藥學(xué)上可接受的載體。
16.一種抑制細(xì)胞中抑制素亞單位βe表達(dá)的方法，該方法包括：使所述細(xì)胞與權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的核酸、權(quán)利要求11～13中任一項(xiàng)所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)或權(quán)利要求15所述的藥物組合物接觸，以抑制所述細(xì)胞中的抑制素亞單位βe的表達(dá)。
17.權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的核酸、權(quán)利要求11～13中任一項(xiàng)所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)或權(quán)利要求15所述的藥物組合物在以下任一方面的用途：
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述疾病為：
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述疾病選自脂肪分布異常引起的相關(guān)疾病，優(yōu)選自心血管疾病、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、代謝綜合征中的至少一種。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述核酸、所述的靶向藥物遞送系統(tǒng)或所述的藥物組合物通過(guò)皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥和/或肌肉內(nèi)給藥而施用于受試者。