本申請涉及藥物制劑，具體涉及一種注射用氯諾昔康凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、注射用氯諾昔康，通用名lornoxicam?for?injection，屬于非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的陣痛抗炎作用，為解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥。用于急性中度手術(shù)后疼痛以及急性腰、坐骨神經(jīng)相關(guān)的疼痛。注射用氯諾昔康原研公司為takeda，注射劑最早由takedapharma?a/s公司于1997年02月在丹麥上市，規(guī)格為8mg。隨后在奧地利、瑞典和意大利等歐盟國家陸續(xù)上市。本品歷史批準(zhǔn)進(jìn)口注射劑，商品名為可塞風(fēng)(xafon)，持證商為takedaaustria?gmbh，生產(chǎn)商wasserburger?arzneimittelwerk?gmbh，上市規(guī)格為8mg。處方組成及用量如下：
2、 物料名稱 用量 氯諾昔康 8mg 甘露醇 100mg 氨丁三醇 12mg 依地酸二鈉 0.2mg
3、和大多數(shù)非甾體抗炎藥一樣，氯諾昔康很難溶于水，在水中的溶解度很低、在液體制劑中穩(wěn)定性差等原因，對制成注射制劑構(gòu)成挑戰(zhàn)。國外注射用氯諾昔康中的處方中含有氨丁三醇作為助溶劑，但氨丁三醇溶解氯諾昔康存在過程緩慢且所得藥液混濁的問題。
4、專利201210350403.x中公開了一種氯諾昔康凍干制劑及其制備方法，該專利使用泊洛沙姆188為助溶劑，氫氧化鈉為ph調(diào)節(jié)劑，來提高氯諾昔康溶解速度、保證穩(wěn)定性等問題，未解決氨丁三醇溶解氯諾昔康過程緩慢且所得藥液混濁的技術(shù)問題。
5、專利200810126749.5公開了一種氯諾昔康凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑包括氯諾昔康、甘露醇和氨丁三醇，還包括edta和ph調(diào)節(jié)劑，配制過程采用氫氧化鈉進(jìn)行ph調(diào)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)原料藥溶解，溶解完全后再采用鹽酸調(diào)節(jié)ph至8.5-9.5。該專利通過增加兩種ph調(diào)節(jié)劑來解決凍干粉針劑穩(wěn)定性、澄清度等問題。
6、現(xiàn)有技術(shù)都是通過替換已上市可塞風(fēng)氯諾昔康凍干制劑的輔料或者新增輔料的方式解決凍干粉針劑穩(wěn)定性、溶解性、澄清度的問題，但輔料的改變對藥品質(zhì)量尤其是對溶出曲線和生物等效性等關(guān)鍵因素影響有不確定性，新開發(fā)制劑成本高。因此如何在使用氨丁三醇為助溶劑，不改變輔料的情況下提高氯諾昔康凍干制劑的溶解性、穩(wěn)定性和澄清度是亟待解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決上述技術(shù)問題，本申請?zhí)峁┝艘环N注射用氯諾昔康凍干制劑及其制備方法，本申請?zhí)峁┑淖⑸溆寐戎Z昔康凍干制劑的制備方法在配液過程控制混合液溫度在53～65℃，實(shí)現(xiàn)了以氨丁三醇為助溶劑、不改變輔料情況下提高氯諾昔康凍干制劑的溶解性如溶解速率、穩(wěn)定性和復(fù)溶澄清度的問題。
2、根據(jù)本申請的一個(gè)方面，提供了一種注射用氯諾昔康凍干制劑的制備方法，其包括以下步驟：
3、步驟1：向53～65℃水中依次加入依地酸二鈉、甘露醇和氨丁三醇混合溶解，得到混合液a；
4、步驟2：在53～65℃，向所述混合液a中加入氯諾昔康溶解，得到混合液b；
5、步驟3：將所述混合液b過濾、凍干即得所述氯諾昔康凍干制劑。
6、可選地，所述步驟1和步驟2的溫度相同為53～65℃，溫度例如可以為53℃、55℃、57℃、59℃、60℃、65℃。
7、可選地，所述步驟1和步驟2的溫度相同為55℃。在該溫度下，制得的氯諾昔康凍干制劑的溶解速率、澄清度和總雜的綜合效果最好。
8、可選地，所述步驟2中通過將氯諾昔康與混合液a攪拌溶解，所述攪拌時(shí)間為90～110min。
9、可選地，所述步驟3中使用0.22μm聚醚砜濾膜過濾。使用該濾膜制得的氯諾昔康凍干制劑的穩(wěn)定性好。
10、可選地，所述步驟1中水為注射用水。
11、可選地，所述氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為(10～14):(80～120):(0.1～0.3)。
12、可選地，所述氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為12:100:0.2。
13、可選地，所述氯諾昔康、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為(6～10)：(10～14):(80～120):(0.1～0.3)。優(yōu)選地，所述氯諾昔康、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為8:12:100:1.2。
14、可選地，所述氨丁三醇含量為6-12mg/ml；所述甘露醇的含量為50-100mg/ml，所述依地酸二鈉的含量為0.1～0.2mg/ml。
15、可選地，所述氯諾昔康含量為4mg/ml。
16、可選地，所述注射用氯諾昔康凍干制劑的制備方法，其包括以下具體步驟：
17、步驟(1)：在53～65℃注射用水中依次加入依地酸二鈉、甘露醇、氨丁三醇，攪拌溶解，得到混合液a；
18、步驟(2)：保持溫度在53～65℃，向步驟(1)的混合液a中加入氯諾昔康，攪拌充分溶解后定容至總重量，得到混合液b；
19、步驟(3)：將步驟②混料降至室溫后過濾；
20、步驟(4)：將步驟(3)所得濾液灌封于玻璃管制注射劑瓶，進(jìn)行凍干，即制得所述氯諾昔康凍干制劑。
21、根據(jù)本申請的另一方面，提供了由上述任一制備方法制得的注射用氯諾昔康凍干制劑。
22、本申請的有益效果在于：
23、本申請的注射用氯諾昔康凍干制劑制備方法，通過注射用氯諾昔康凍干制劑的配液過程控制配液溫度在53～65℃的范圍內(nèi)，實(shí)現(xiàn)以氨丁三醇為助溶劑、不改變原研輔料種類提高了氯諾昔康凍干制劑中氯諾昔康原料藥的溶解性、雜質(zhì)含量低，并顯著提高了氯諾昔康凍干制劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶后澄清度；工藝成本低容易實(shí)現(xiàn)。
24、本申請的注射用氯諾昔康凍干制劑，具有溶解度高、穩(wěn)定性高、復(fù)溶澄清度高且制劑質(zhì)量不低于原研的有益的技術(shù)效果。
1.一種注射用氯諾昔康凍干制劑的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1和步驟2的溫度相同為53～60℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1和步驟2的溫度相同為55℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中通過將氯諾昔康與混合液a攪拌溶解，所述攪拌時(shí)間為90～110min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中使用0.22μm聚醚砜濾膜過濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為(10～14):(80～120):(0.1～0.3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為12:100:0.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氯諾昔康、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二鈉的重量比為(6～10)：(10～14):(80～120):(0.1～0.3)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：
10.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的制備方法得到的注射用氯諾昔康凍干制劑。