1.一種對(duì)egfr的至少兩個(gè)表位具有結(jié)合親和力的雙表位四價(jià)抗體，其包含：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述egfr的兩個(gè)表位包含egfr野生型(egfrwt)表位和egfrviii表位，并且其中所述抗體對(duì)所述egfrviii表位比對(duì)所述egfrwt表位具有更強(qiáng)的結(jié)合親和力。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體對(duì)所述egfrviii表位具有第一kd的結(jié)合親和力，并且對(duì)所述egfrviii表位具有第二kd的結(jié)合親和力，其中所述第一kd高于所述第二kd，并且其中所述第一kd不小于1e-11m，并且所述第二kd不大于1e-06m。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述egfrwt表位包含對(duì)西妥昔單抗具有結(jié)合親和力的表位，或其中所述egfrviii表位包含對(duì)abt-806具有結(jié)合親和力的表位。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙表位四價(jià)抗體，
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv結(jié)構(gòu)域在其c末端與所述抗體輕鏈連接、在其n末端與所述抗體輕鏈連接、在其c末端與所述抗體重鏈連接，或在其n末端與所述抗體重鏈連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含西妥昔單抗、人源化西妥昔單抗、去成熟化西妥昔單抗或人源化去成熟化西妥昔單抗，并且其中所述scfv結(jié)構(gòu)域包含衍生自abt-806或人源化abt-806的可變區(qū)的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含西妥昔單抗去成熟化突變(按順序編號(hào))，所述西妥昔單抗去成熟化突變包含vh-y101a、vh-y101w、vh-y102a、vh-d103f、vh-d103w、vh-d103y、vh-y104l、vl-n92f、vl-n92k或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體重鏈包含與seq?id?no.1、13、79、97、101、103、105、107、123、127、129、131或133具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體輕鏈包含與seq?id?no.3、81、83、99、109、125或135具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含人源化西妥昔單抗，其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.237具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.239具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含去成熟化西妥昔單抗，并且其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.247、251、253、259、261、263、265或267具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.243或269具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含人源化去成熟化西妥昔單抗，并且其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.245、249、255或257具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.241具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv結(jié)構(gòu)域包含abt-806或人源化abt-806的可變區(qū)。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv?vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.209、225、229或233具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述scfv?vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.211、227、231或235具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含seq?idno.201、237、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265或267的3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)；
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含abt0806或人源化abt-806，并且其中所述scfv結(jié)構(gòu)域包含衍生自西妥昔單抗、人源化西妥昔單抗、去成熟化西妥昔單抗、人源化去成熟化西妥昔單抗或尼妥珠單抗的可變區(qū)的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體重鏈包含與seq?id?no.9、17、19、21、23、25、27、29、31、75、93、113、115、117、119、121、137、139、141、143、145、147或179具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體輕鏈包含與seq?id?no.11、33、35、37、39、41、43、77、91、95或111具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含所述abt-806，并且其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.209具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.211具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含所述人源化abt-806，并且其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.225、229或233具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體骨架包含所述人源化abt-806，并且其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.227、231或235具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv?vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.201、205、237、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265或267具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述scfv?vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?id?no.203、207、239、241、243或269具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv結(jié)構(gòu)域包含衍生自所述去成熟化西妥昔單抗或所述人源化去成熟化西妥昔單抗的可變區(qū)的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中所述去成熟化西妥昔單抗或所述人源化去成熟化西妥昔單抗包含西妥昔單抗去成熟化突變(按順序編號(hào))，所述西妥昔單抗去成熟化突變包含vh-y101a、vh-y101w、vh-y102a、vh-d103f、vh-d103w、vh-d103y、vh-y104l、vl-n92f、vl-n92k或其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的雙表位四價(jià)抗體，
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體骨架包含尼妥珠單抗，并且其中所述scfv結(jié)構(gòu)域包含衍生自abt-806或人源化abt-806的可變區(qū)的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體重鏈包含與seq?id?no.5、15、45、47、49、51、53、55或85具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體輕鏈包含與seq?id?no.7、57、59、61、63、65、67、69、71或73具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述抗體vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.205具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述抗體vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.207具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述scfv?vh結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.209具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述scfv?vl結(jié)構(gòu)域包含與seq?idno.211具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
27.一種去成熟化西妥昔單抗單克隆抗體，其包含具有輕鏈可變(vl)結(jié)構(gòu)域的輕鏈和具有重鏈可變(vh)結(jié)構(gòu)域的重鏈，其中所述vl結(jié)構(gòu)域和所述vh結(jié)構(gòu)域形成fab區(qū)，并且其中所述單克隆抗體包含選自vh-y101a、vh-y101w、vh-y102a、vh-d103f、vh-d103w、vh-d103y、vh-y104l、vl-n92f、vl-n92k或其組合的西妥昔單抗去成熟化突變(按順序編號(hào))。
28.一種人源化抗egfrviii單克隆抗體，其包含具有輕鏈可變(vl)結(jié)構(gòu)域的輕鏈和具有重鏈可變(vh)結(jié)構(gòu)域的重鏈，其中所述vl結(jié)構(gòu)域和所述vh結(jié)構(gòu)域形成fab區(qū)，并且其中所述重鏈包含與seq?id?no.171、149或177具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，或其中所述輕鏈包含與seq?id?no.111、173或175具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。
29.一種分離的核酸序列，其編碼根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體。
30.一種產(chǎn)生雙表位四價(jià)抗體的方法，其包括培養(yǎng)宿主細(xì)胞，以便產(chǎn)生所述雙表位抗體，其中所述宿主細(xì)胞包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸。
31.一種免疫綴合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體和細(xì)胞毒性劑，其中所述細(xì)胞毒性劑包含化療劑、生長(zhǎng)抑制劑、毒素或放射性同位素。
32.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體和藥學(xué)上可接受的載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其還包含放射性同位素、放射性核素、毒素、治療劑、化療劑或其組合。
34.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求31所述的免疫綴合物和藥學(xué)上可接受的載體。
35.一種治療患有癌癥的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙表位四價(jià)抗體，其中所述癌癥包含表達(dá)egfr、egfrviii或兩者的細(xì)胞。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其還包括共施用有效量的治療劑，其中所述治療劑包括抗體、化療劑、酶或其組合。