本發(fā)明涉及一種將內含拓撲替康(topotecan)或其鹽的脂質體組合物及dna損傷修復抑制劑進行組合并同時或逐次給藥的藥物。

背景技術：

1、在化療中，通過脂質體組合物將藥物蓄積在癌等病變部位，并使其長時間暴露的療法一直多被研究。

2、在非專利文獻1中記載有并用拓撲異構酶i抑制劑與dna損傷修復抑制劑的內容。

3、在專利文獻1中記載有并用內含于脂質體中的拓撲異構酶(topoisomerase)i(伊立替康(irinotecan))與作為dna損傷修復抑制劑的parp抑制劑的內容。

4、在專利文獻2中記載有內含有拓撲替康或其鹽的脂質體組合物。在專利文獻3中記載有并用內含有拓撲替康或其鹽的脂質體組合物與免疫檢查點抑制劑的內容。在專利文獻4中記載有并用內含有拓撲替康或其鹽的脂質體組合物與鉑制劑的內容。

5、現(xiàn)有技術文獻

6、專利文獻

7、專利文獻1：日本特表2018-528184號公報

8、專利文獻2：國際公開第2018/181963號

9、專利文獻3：國際公開第2019/244979號

10、專利文獻4：國際公開第2020/071349號

11、非專利文獻

12、非專利文獻1：clinical?cancer?research?2019年25號6581頁～6589頁：targeting?topoisomerase?i?in?the?era?of?precision?medicine.anish?thomas?etal.

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的技術課題

2、在上述的非專利文獻1中記載有并用拓撲異構酶i與dna損傷修復抑制劑的內容。然而，若組合這些，雖然可以獲得強烈的抗腫瘤效果，但是對包括增殖活躍的造血干細胞在內的正常細胞也會受到嚴重的損傷，因此安全性并不充分，需要進一步改善。

3、在上述的專利文獻1中記載有并用內含作為拓撲異構酶i抑制劑的伊立替康的脂質體與parp抑制劑的內容。然而，伊立替康是前藥(prodrug)(被體內酶激活的前體)，其藥效各不相同。并且，將其內含于脂質體中時的抗腫瘤效果較弱，并且擔心腹瀉等副作用，因此需要進一步改善。

4、本發(fā)明的課題在于，在并用內含拓撲替康或其鹽的脂質體組合物與dna損傷修復抑制劑時，將以不同機制發(fā)揮作用的兩種以上的抗癌劑進行組合而提供治療效果高、副作用少的兩種以上的抗癌劑的組合。

5、用于解決技術課題的手段

6、本發(fā)明人等為了解決上述課題而進行了深入研究，其結果發(fā)現(xiàn)，通過將(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑進行組合并同時或逐次給藥的藥物能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明，所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

7、即，本發(fā)明提供以下內容。

8、[1]一種藥物，其組合含有(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質體組合物及dna損傷修復抑制劑，所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

9、[2]根據(jù)[1]所述的藥物，其中，

10、在給藥(a)脂質體組合物之后，給藥(b)dna損傷修復抑制劑。

11、[3]根據(jù)[1]所述的藥物，其中，

12、在給藥(b)dna損傷修復抑制劑之后，給藥(a)脂質體組合物。

13、[4]根據(jù)[1]至[3]中任一項所述的藥物，其中，

14、dna損傷修復抑制劑是選自parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、chk1/2抑制劑、wee1抑制劑及dna-pk抑制劑和抑制與它們相關的通路(pathways)的抑制劑中的至少1種。

15、[5]根據(jù)[1]至[4]中任一項所述的藥物，其中，

16、構成脂質體的脂質還包括膽固醇及用聚乙二醇修飾的脂質。

17、[6]根據(jù)[1]至[5]中任一項所述的藥物，其中，

18、相對于構成脂質體的脂質總體，用聚乙二醇修飾的脂質的摻合比率為2摩爾％～10摩爾％。

19、[7]根據(jù)[1]至[6]中任一項所述的藥物，其中，

20、用聚乙二醇修飾的脂質是用聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修飾的二酰基磷脂酰乙醇胺。

21、[8]根據(jù)[1]至[7]中任一項所述的藥物，其中，

22、相對于構成脂質體的脂質總體，膽固醇的摻合比率為35～43摩爾％。

23、[9]根據(jù)[1]至[8]中任一項所述的藥物，其中，

24、脂質體的內水相含有銨鹽。

25、[10]根據(jù)[1]至[9]中任一項所述的藥物，其中，

26、dna損傷修復抑制劑是parp抑制劑。

27、[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項所述的藥物，其中，

28、(a)脂質體組合物中所內含的拓撲替康或其鹽的每次給藥量以拓撲替康計為0.1mg/m2體表面積～10mg/m2體表面積的用量。

29、[12]根據(jù)[1]至[11]中任一項所述的藥物，其中，

30、(a)脂質體組合物每1周～8周給藥1次。

31、[13]一種治療方法，其為對象疾病(優(yōu)選癌癥)的治療方法，其中，

32、在治療上對象顯示協(xié)同作用的有效給藥量及給藥期間，將(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑進行組合并同時或逐次給藥，所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

33、[14]一種維持療法，其為對象疾病(優(yōu)選癌癥)的維持療法，其中，

34、在為了防止對象疾病的復發(fā)而所需的有效給藥量及給藥期間，將(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑進行組合并同時或逐次給藥，所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

35、[15]一種藥物，其用于對象疾病(優(yōu)選癌癥)的治療中，其組合含有(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質體組合物及dna損傷修復抑制劑，所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

36、[16]一種(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑的用途，其用于制造組合含有(a)脂質體組合物及(b)dna損傷修復抑制劑且同時或逐次給藥上述脂質體組合物及dna損傷修復抑制劑的藥物，其中，

37、所述(a)脂質體組合物含有具有內水相的脂質體及作為分散脂質體的外水相的水溶液，其中脂質體內含拓撲替康或其鹽，并且構成脂質體的脂質含有二氫鞘磷脂。

38、發(fā)明效果

39、本發(fā)明的藥物通過將內含拓撲替康或其鹽的脂質體組合物及dna損傷修復抑制劑進行組合并同時或逐次給藥，能夠減少正常組織(正常器官、骨髓等)的副作用的增強，并能夠對癌癥提供較強的藥效。因此，能夠提供增強對癌癥的治療或預防以及抑制復發(fā)中的至少一種效果的藥物。

40、并且，本發(fā)明的藥物即使為低給藥量，在組織中也具有明顯的細胞增殖抑制效果，因此對于包括患者在內的對象而言，能夠進行不僅安全性高且身體負擔少并且便利性也高的理想的治療。