本發(fā)明屬于藥物，具體涉及一種緩解干眼癥的口服制劑。

背景技術(shù)：

1、干眼為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質(zhì)、量及動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和(或)視功能障礙。其病理機(jī)制與氧化應(yīng)激、淚膜穩(wěn)定性下降及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。干眼癥患者的瞼板腺功能障礙(mgd)導(dǎo)致淚液蒸發(fā)速率增加(如脂質(zhì)分泌不足或成分改變)，存在眼表炎癥與氧化應(yīng)激，如促炎因子級聯(lián)，il-1β、il-6、tnf-α激活nf-κb通路，誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞凋亡?；钚匝鮮os累積，導(dǎo)致角膜氧化損傷。

2、有研究表明，淚液中的脂質(zhì)層主要由瞼板腺分泌，omega3脂肪酸可調(diào)節(jié)瞼板腺功能，改善淚膜質(zhì)量，進(jìn)行抗炎調(diào)控，如抑制cox-2/pge2通路，降低il-17水平；omega3脂肪酸還促進(jìn)瞼板腺分泌正?；?；而蝦青素作為最強(qiáng)天然抗氧化劑，可發(fā)揮跨膜抗氧化的作用，淬滅角膜線粒體ros，清除自由基、抑制炎癥因子(如il6、tnfα)。蝦青素還能抑制nf-κb核轉(zhuǎn)位，與ω-3脂肪酸形成雙重阻斷，降低mmp-9表達(dá)，減少角膜上皮糜爛。ω-3調(diào)控全身炎癥背景，而蝦青素聚焦局部氧化損傷。

3、然而，將蝦青素和ω-3脂肪酸組合成口服制劑產(chǎn)品時，存在如下問題：吸收與生物利用率較低，其中ω-3脂肪酸依賴膽汁乳化，胃酸作用下吸收率較低；蝦青素穩(wěn)定性很差，對光和熱敏感，在加工生產(chǎn)和儲存過程中很容易提前氧化而失效。此外，口服制劑的ω-3脂肪酸靶向性較差與局部濃度較低，使患者需要頻繁灌服，每日2-3次的口服制劑難以長期堅持，依從性較差。

4、針對上述問題，需要優(yōu)化配方或遞送技術(shù)，提升藥物療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、(一)要解決的技術(shù)問題

2、鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)、不足，本發(fā)明提供一種緩解干眼癥的口服制劑，其通過將天然蝦青素包封以形成納米乳，將殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸與輔助料制成包衣丸，將納米乳和包衣丸填充至軟膠囊，借此大大提高蝦青素、ω-3脂肪酸的穩(wěn)定性和生物利用率，不僅可減少灌服頻次，同時對干眼癥表現(xiàn)出明顯的改善功效。

3、(二)技術(shù)方案

4、第一方面，本發(fā)明提供一種緩解干眼癥的口服制劑的制備方法，其包括：

5、s1、制備蝦青素納米乳

6、將大豆磷脂分散于中鏈甘油三酯mct中得到復(fù)合包埋劑，將蝦青素、維生素e、食品級乳化劑分散于該復(fù)合包埋劑中，在120-150mpa下進(jìn)行3-6次高壓均質(zhì)處理(高壓均質(zhì)用以促進(jìn)乳化和控制納米乳的粒徑)，得到蝦青素納米乳；

7、s2、制備ω-3脂肪酸微丸

8、將殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸納米粒粉末、牡丹籽油與微晶纖維素濕法制粒，流化床包衣，包衣材料為腸溶包衣材料，得到ω-3脂肪酸微丸；

9、殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸納米粒粉末的制備方法為：將ω-3脂肪酸與大豆磷脂溶于油相溶劑中，超聲分散，得油相；將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，加入三聚磷酸鈉交聯(lián)劑得到水相；將油相注入水相，攪拌形成初乳，初乳在120-150mpa下進(jìn)行3-6次高壓均質(zhì)處理(高壓均質(zhì)用以促進(jìn)交聯(lián)和控制納米粒的粒徑)，形成納米粒，離心，收集納米粒，添加凍干保護(hù)劑，凍干即得；

10、s3、將蝦青素納米乳和ω-3脂肪酸微丸填充軟膠囊。

11、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，所述蝦青素為雨生紅球藻來源的蝦青素；食品級乳化劑為吐溫80。

12、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，高壓均質(zhì)處理的溫度為25±2℃，避免高溫導(dǎo)致蝦青素異構(gòu)化。

13、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，蝦青素、大豆磷脂、中鏈甘油三酯mct、維生素e、吐溫80的質(zhì)量比例為15-20:15-20:400-600:1-2:2-5。

14、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s1中，先將大豆磷脂分散于mct，在40℃攪拌30-40min，冷卻到25±2℃，再加入蝦青素、維生素e和吐溫80，使用高壓均質(zhì)機(jī)在135mpa下循環(huán)4次，蝦青素納米乳粒徑控制為80-120nm，pdi＜0.2。

15、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，ω-3脂肪酸為深海魚油或藻油來源，其中epa:dha＝2:1。

16、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸納米粒粉末、牡丹籽油與微晶纖維素mcc的質(zhì)量比為25-35:5-7:60-70；濕法制粒時，使用質(zhì)量濃度為5％±1％的hpmc為粘合劑，粘合劑用量為微晶纖維素mcc和牡丹籽油總質(zhì)量的30-35％。

17、優(yōu)選地，濕法制粒采用流化床制粒，進(jìn)風(fēng)溫度40℃，物料溫度≤35℃，終點(diǎn)水分≤3％。

18、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，所述腸溶包衣材料為l100-55或尤特奇l30d-55，腸溶包衣材料為濕法制粒所得粒料質(zhì)量的5-10％。優(yōu)選地，流化床包衣的參數(shù)為：噴液速率為2.5-4ml/min，霧化壓力1.2bar，進(jìn)風(fēng)溫度42-58℃，出風(fēng)溫度32-34℃。

19、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，制備殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸納米粒粉末時，殼聚糖使用脫乙酰度85-95％的殼聚糖，其中，油相溶劑為食品級二氯甲烷；其中，ω-3脂肪酸、大豆磷脂、殼聚糖、三聚磷酸鈉質(zhì)量比為15-25：8-12：4-6：0.5-1。其中，殼聚糖溶于1％左右的醋酸水溶液(ph＝4.5-5.5均可)中，得到5-30g/l的殼聚糖溶液，不同脫乙酰度和分子量的殼聚糖在醋酸水溶液中的溶解度不同，優(yōu)選配制低于飽和濃度20-30％的殼聚糖溶液。

20、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s2中，初乳在135mpa下進(jìn)行4次高壓均質(zhì)處理，形成納米粒，收集納米粒，加凍干保護(hù)劑，凍干保護(hù)劑為甘露醇或海藻糖，添加量為凍干納米粒質(zhì)量的5-8％。

21、根據(jù)本發(fā)明的較佳實(shí)施例，s3中，蝦青素納米乳和ω-3脂肪酸微丸混合，添加0.4-0.8％的黃原膠增稠后，進(jìn)行軟膠囊的灌裝。

22、第二方面，本發(fā)明提供一種緩解干眼癥的口服制劑，其采用上述任一實(shí)施例的方法制得；優(yōu)選地，每顆軟膠囊含6-12mg的蝦青素、300-600mg的epa和150-300mg的dha、150-300mg的牡丹籽油、0.4-0.6mg維生素e、200-350mg的中鏈甘油三酯mct。

23、(三)有益效果

24、本發(fā)明采用高壓均質(zhì)方法，將蝦青素分散約80-120nm的納米乳滴，減少光散射效應(yīng)，降低蝦青素光敏感性；采用復(fù)合包埋劑(大豆磷脂+mct)：磷脂雙分子層包裹蝦青素，隔絕氧氣與水分；mct作為脂溶性基質(zhì)，抑制蝦青素異構(gòu)化，使蝦青素保留率≥95％，在包埋蝦青素時加入添加維生素e，延長蝦青素氧化半衰期。納米級乳滴有利于通過腸道m(xù)細(xì)胞胞吞作用吸收，規(guī)避膽汁乳化依賴，有效提高生物利用度；其中mct為油脂載體，mct可快速代謝為單甘酯，也可促進(jìn)蝦青素的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。

25、為了解決ω-3胃酸降解與吸收率低的問題，本發(fā)明采用殼聚糖修飾ω-3納米粒，殼聚糖具有陽離子特性，可與腸道黏液負(fù)電荷靜電吸附，有效延長滯留時間達(dá)到8-12h，增加吸收率，減少服藥頻次(每日灌服1次即可，灌服依從性好)。以聚磷酸鈉(tpp)交聯(lián)劑，可形成ph敏感凝膠，胃液(ph?1.2)中保持完整，腸液(ph?6.8)中快速崩解，大大提高在腸液中的釋放效率。ω-3脂肪酸微丸采用腸溶包衣材料，ph≥5.5時溶解，精準(zhǔn)遞送至十二指腸，有效減少胃酸對蝦青素和ω-3脂肪酸的破壞。

26、本發(fā)明制備緩解干眼癥的口服制劑，殼聚糖修飾的ω-3脂肪酸納米粒可通過派爾集合淋巴結(jié)吸收，用以提高ω-3的局部濃度，淋巴靶向提升藥物的病灶濃度；同時利用富含α-亞麻酸(ala，含量高達(dá)40％以上)的牡丹籽油協(xié)同增效，富含α-亞麻酸(ala)，其可在體內(nèi)持續(xù)轉(zhuǎn)化為epa/dha，減少外源性ω-3需求量，起到持續(xù)供應(yīng)和補(bǔ)給適量ω-3的作用。牡丹籽油的α-亞麻酸通過抗氧化作用減緩視網(wǎng)膜細(xì)胞老化，對成年人視力退化和老年性黃斑病變有一定預(yù)防效果。

27、其中，蝦青素為腸溶包衣包裹的納米乳，其釋放速度較快；ω-3脂肪酸微丸包括外部的腸溶包衣和內(nèi)部的殼聚糖凝聚，其釋放速度慢(ω-3微丸緩釋可達(dá)12h)，速釋-緩釋協(xié)同作用，填補(bǔ)干眼癥口服制劑長效緩釋的技術(shù)空白。蝦青素納米乳和ω-3脂肪酸微丸灌入到軟膠囊(hpmc材料)中，隔絕氧氣與紫外線，有效提高蝦青素和ω-3脂肪酸在儲存、運(yùn)輸、銷售等過程中的穩(wěn)定性。

28、本發(fā)明可將灌服頻次由目前比較常見的3次/日降至1次/日，mct與牡丹籽油(牡丹籽油含有獨(dú)特的香味)還能掩蓋蝦青素或dha的魚腥味；牡丹籽油富含不飽和脂肪酸，尤其是α-亞麻酸(ala)，有助于維護(hù)心血管健康，并且其天然抗氧化性能也可能有助于保護(hù)敏感成分免受氧化損傷。相比長鏈脂肪酸，mct也更易于消化，減少了因攝入某些補(bǔ)充劑導(dǎo)致的胃腸道不適的風(fēng)險。殼聚糖與牡丹籽油均為天然來源，降低免疫原性。殼聚糖可選擇不同脫乙酰度(如85％-95％)，得到不同交聯(lián)密度的納米粒，可定制ω-3在體內(nèi)的不同釋放曲線。

29、綜上所述，本發(fā)明的方案通過納米技術(shù)、靶向修飾與制劑工程的多維度創(chuàng)新，系統(tǒng)性解決干眼癥口服制劑的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。