本發(fā)明涉及醫(yī)藥及食品領(lǐng)域，具體涉及一種增加水飛薊素生物利用度的噴霧固化納米載體粉體的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、水飛薊隸屬菊科水飛薊屬，是一年生或二年生的草本植物，又可以稱其為水飛雉、老鼠筋、奶薊、乳薊子。水飛薊素是一種黃酮木脂素類化合物的混合物，呈淡黃色至棕黃色，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，其中主要含有的有效成分有三種，分別是水飛薊賓，水飛薊寧，水飛薊亭。其中水飛薊賓是發(fā)揮生物作用的有效活性成分。

2、水飛薊素具備顯著的抗氧化特性，能夠有效清除對肝臟有害的自由基，從而降低氧化應(yīng)激指標(biāo)，緩解肝損傷。該物質(zhì)可與肝細(xì)胞膜上的磷脂發(fā)生相互作用，增強(qiáng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，進(jìn)而減少對肝細(xì)胞的損害。在肝損傷發(fā)生后，水飛薊素還能促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。因此，它被用作治療肝硬化、肝炎、肝纖維化及肝損傷等疾病。此外，水飛薊素還展現(xiàn)出神經(jīng)調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)、心血管保護(hù)及抗癌等多重生物活性。

3、隨著生活方式的改變，肝病發(fā)病率逐漸上升。在飲食上，高熱量、高脂肪食物的攝入會(huì)增加飽和脂肪酸和膽固醇，加重肝臟負(fù)擔(dān)，引發(fā)非酒精性脂肪肝；高糖飲食則使葡萄糖在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為脂肪酸，進(jìn)一步加劇脂肪堆積。過量飲酒會(huì)使酒精轉(zhuǎn)化為乙醛，直接損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致酒精性肝炎。在生活上，人們?nèi)狈\(yùn)動(dòng)導(dǎo)致能量過剩，引發(fā)肥胖和非酒精性脂肪肝；熬夜則擾亂肝臟酶的生物節(jié)律，降低代謝和解毒效率。

4、雖然水飛薊素已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于臨床，但是它在水中的溶解度很低，口服生物利用度也比較低。針對上述缺點(diǎn)制備水飛薊素噴霧固化納米載體粉體，將原料藥與適當(dāng)?shù)妮o料結(jié)合，通過新型制劑技術(shù)制備成新劑型，改善它的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，以提升水飛薊素的生物利用度。

5、目前已上市的水飛薊素相關(guān)產(chǎn)品主要用于保肝護(hù)肝，例如輝瑞制藥生產(chǎn)的利加隆水飛薊素膠囊、湯臣倍健生產(chǎn)的水飛薊葛根丹參片、美國原裝進(jìn)口水飛薊籽油軟膠囊等。但是水飛薊素生物利用度差的問題直接影響了其功效的充分發(fā)揮，因此可以通過開發(fā)新的水飛薊素制劑，如制成脂質(zhì)體、納米粒等途徑來提高它的生物利用度。

6、作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，噴霧固化納米載體能夠高效包載多種藥物類型，其獨(dú)特的固體粉末形態(tài)顯著提升了制劑的物理穩(wěn)定性和長期儲(chǔ)存性能。該載體系統(tǒng)在提高難溶性藥物生物利用度、保護(hù)活性成分免受酶解以及實(shí)現(xiàn)肺部吸入等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

7、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?02410808179.7，公開號(hào)cn118662480a，申請日：2024-06-21)，發(fā)明名稱為“一種生物利用度高的水飛薊素納米脂質(zhì)體及其制備方法”公開了一種水飛薊素納米脂質(zhì)體，其主要成分為水飛薊提取物、磷脂酰膽堿、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇等組成，該發(fā)明是通過以上輔料減少單核巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取，從而延長其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，與本發(fā)明的配方與增溶原理明顯不同。

8、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?02110696753.0，公開號(hào)cn113350311b，申請日：2021-06-23)發(fā)明名稱為“一種水飛薊素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體及其制備方法”公開了一種水飛薊素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，該脂質(zhì)載體的原料藥以及輔料由水飛薊素、卵磷脂、月桂酰肌氨酸異丙酯、甘油山崳酸酯、賴氨酸鈉、丁二醇、水等組成，與本發(fā)明的成分明顯不同，且該納米結(jié)構(gòu)是通過制備乳液的方法制備而成，并且是為了讓水飛薊素更多的在表皮和真皮層中富集，以提高其生物利用度，與本發(fā)明的主要成分以及提升生物利用度的技術(shù)路線方面明顯不同。

9、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?01610003996.0，公開號(hào)cn105687159a，申請日：2016-01-04)，發(fā)明名稱為“水飛薊素脂質(zhì)納米粒的制備及其應(yīng)用”公開了一種水飛薊素納米脂質(zhì)粒，所用原料為水飛薊素、硬脂酸、中鏈甘油酸酯、吐溫等，其制備方法是將混合物滴入含有吐溫的水中，主要是將脂質(zhì)納米粒作為給藥載體應(yīng)用在制備自閉癥藥物中，其目的在于使藥物在炎癥區(qū)域富集，降低用藥量。與本發(fā)明的配方和制備方法以及應(yīng)用范圍明顯不同。

10、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?02410939001.6，公開號(hào)cn118453545a，申請日：2024-07-15)，發(fā)明名稱為“水飛薊素靶向油脂型納米遞送體系及其制備方法與應(yīng)用”公開了一種水飛薊素靶向油脂性納米遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)由大豆磷脂、吐溫60、水飛薊素、棕桐酸甘油酯、葵酸甘油酯、月桂酸甘油酯、蔗糖酯等成分組成，其主要目的是制備一個(gè)納米遞送體系，使水飛薊素能夠通過口服的方式靶向遞送到肝臟。與本發(fā)明的主要成分及用途明顯不同。

11、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?02310474871.6，公開號(hào)cn116421572a，申請日：(2023-04-28)發(fā)明名稱為“一種水飛薊素固體分散體緩釋片及其制備方法”公開了一種水飛薊素固體分散體片，通過壓片延緩水飛薊素的釋放速度，使其成為緩釋制劑，該發(fā)明主要是利用了新的緩釋材料，使水飛薊素的有效成分得以充分利用，與本發(fā)明通過增溶來提高生物利用度的意圖明顯不同。

12、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?02410996414.8，公開號(hào)cn118791522a，申請日：2024-07-24)，發(fā)明名稱為“一種水飛薊素磷脂復(fù)合物制備方法及專用攪拌反應(yīng)釜”公開了一種水飛薊磷脂復(fù)合物，該復(fù)合物由水飛薊藥材、大豆磷脂、卵磷脂、向日葵磷脂、磷脂酰絲氨酸、l-α-甘磷酸膽堿、單雙甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、吐溫20、吐溫80、蔗糖脂肪酸酯等組成，并且主要介紹水飛薊素的磷脂復(fù)合物的制備方法以及一種專用的攪拌反應(yīng)釜，與本發(fā)明的主要成分以及主要設(shè)備明顯不同。

13、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?00910076989.3，公開號(hào)cn101780047b，申請日：2009-01-16)，發(fā)明名稱為“一種納微結(jié)構(gòu)水飛薊賓藥物復(fù)合粉體及其制備方法”公開了一種納微結(jié)構(gòu)的水飛薊賓復(fù)合粉體，該復(fù)合粉體在干燥過程中是攜帶有機(jī)溶劑進(jìn)行噴霧干燥的，與本發(fā)明采用獨(dú)特的溶劑置換方法去除有機(jī)溶劑后再進(jìn)行噴霧干燥的工藝完全不同。

14、中國發(fā)明專利(專利申請?zhí)?00410014407.6，公開號(hào)cn1264509c，申請日：2004-03-24)，發(fā)明名稱為“含水飛薊提取物的前體脂質(zhì)體制劑及其制備方法”公開了一種水飛薊提取物的前體脂質(zhì)體，該前體脂質(zhì)體中含有水溶性載體、非水溶液、表面活性劑和成膜材料，通過這些不能在水中發(fā)生解離的成分來對水飛薊提取物進(jìn)行包封。與本發(fā)明利用電解質(zhì)在水中解離而形成表面帶有電荷的實(shí)心納米載體的制劑原理完全不同。

15、本發(fā)明采用水飛薊素噴霧固化納米載體粉體形式，將其與輔料協(xié)同配伍，使水飛薊素被包裹其中。水飛薊素作為核心成分，具有強(qiáng)大的抗氧化與抗炎特性，可有效清除自由基，減輕肝臟的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞的自我修復(fù)與再生。能顯著增強(qiáng)肝臟的解毒功能，改善肝臟的代謝環(huán)境，調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的脂肪代謝，預(yù)防與緩解各類肝臟疾病。納米載體的包裹技術(shù)使得水飛薊素能夠更精準(zhǔn)地被肝臟細(xì)胞攝取，靶向性更強(qiáng)，藥物濃度更高，生物利用度提高。同時(shí)，納米載體的結(jié)構(gòu)有助于保護(hù)水飛薊素的活性，使其在體內(nèi)運(yùn)輸過程中保持穩(wěn)定，減少降解與失活，安全性更高，溫和無刺激。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、水飛薊素是bcs?iv類藥物，滲透性和溶解性差，口服生物利用度低。本發(fā)明提供了水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，一方面提高了水飛薊素的溶解度以及生物利用度，另一方面粉末狀水飛薊素的穩(wěn)定性有了較大的提升，更有利于儲(chǔ)存。

2、本發(fā)明的第一個(gè)目的在于：通過原料與輔料的自組裝形成納米載體，并采用噴霧干燥技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為粉體，顯著提升水飛薊素的溶解性，從而改善其在水性介質(zhì)中的分散性和應(yīng)用性能。

3、本發(fā)明的第二個(gè)目的在于：本發(fā)明通過獨(dú)特的工藝制得水飛薊素納米載體，納米級(jí)別的載體結(jié)構(gòu)能夠改變水飛薊素進(jìn)入細(xì)胞的方式，相較于傳統(tǒng)形式，優(yōu)化藥物的細(xì)胞攝取途徑，使其更易被細(xì)胞吸收，從而提高藥物的遞送效率。

4、本發(fā)明的第三個(gè)目的在于：納米載體技術(shù)能夠增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的釋放和吸收，顯著提高水飛薊素的生物利用度，使其在較低劑量下實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

5、本發(fā)明的第四個(gè)目的在于：利用納米載體的高比表面積和負(fù)載能力，顯著提高水飛薊素的載藥量，從而減少輔料用量，提高單位載體的藥效，降低生產(chǎn)成本。

6、本發(fā)明的第五個(gè)目的在于：通過噴霧干燥工藝將納米載體固化為粉體，有效提高水飛薊素的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，延長其儲(chǔ)存期限并減少降解。

7、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

8、一種水飛薊素噴霧固化納米載體粉體，其特征在于，包含以下重量份的組分：水飛薊素5-40份，磷脂12-60份，增溶劑0.5-70份，電解質(zhì)0.01-9份。

9、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述磷脂選自以下組分中的一種或幾種：葵花磷脂、大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、甘油磷脂、二磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、腦磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、氫化大豆磷脂。

10、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述增溶劑選自以下組分中的一種或幾種：陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、環(huán)糊精及衍生物、聚乙二醇。

11、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述電解質(zhì)為能夠在水中解離為陽離子和陰離子的一類物質(zhì)，選自以下組分中的一種或幾種：氯化鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、海藻酸鈉、氯化鈣、羧甲基纖維素鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉。

12、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

13、(1)將水飛薊素、磷脂及脂溶性增溶劑依次加入有機(jī)溶劑中，充分溶解；

14、(2)去除有機(jī)溶劑，置換為包含水溶性增溶劑的電解質(zhì)水溶液；

15、(3)噴霧干燥，即得水飛薊素噴霧固化納米載體粉體。

16、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，充分溶解是原料和輔料在40-80℃的水浴條件下加熱促進(jìn)溶解。

17、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，去除有機(jī)溶劑的方法選自以下幾種方法中的一種：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、真空干燥法、自然揮發(fā)法。

18、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中噴霧干燥的條件為：噴霧溫度為110-200℃，轉(zhuǎn)速為5-30rpm，霧化壓力為0.1-0.4mpa。

19、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的水飛薊素噴霧固化納米載體粉體的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所得噴霧固化納米載體粉體在水中復(fù)溶之后的粒徑為10-200nm。

20、進(jìn)一步優(yōu)選的，水飛薊素噴霧固化納米載體粉體在食品、保健品、護(hù)膚品、醫(yī)療器械及藥物中的應(yīng)用。

21、本發(fā)明提供的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)方案相比具有的有益效果：

22、1、本發(fā)明聚焦水飛薊素溶解性欠佳的問題，開創(chuàng)性地運(yùn)用納米技術(shù)對水飛薊素進(jìn)行精準(zhǔn)包載，這一突破性舉措有效提升了水飛薊素的溶解性，大幅提高其生物利用度，為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展開辟了新思路。

23、2、本發(fā)明創(chuàng)新性地將增溶劑和電解質(zhì)同時(shí)引入到噴霧固化納米載體粉體的制備過程中，二者在增溶方面各自發(fā)揮作用，但本實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)，這兩種組分并非簡單疊加，而是產(chǎn)生了顯著的協(xié)同增效，實(shí)現(xiàn)了“1+1＞2”的效果，突破了傳統(tǒng)認(rèn)知的局限。

24、3、本發(fā)明開創(chuàng)性地將納米載體轉(zhuǎn)化為粉體狀態(tài)，制成粉末狀制劑。相較于傳統(tǒng)制劑形態(tài)，該粉末狀制劑展現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性，極大地延長了貨架期，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸方面具備明顯優(yōu)勢，能夠有效降低物流與倉儲(chǔ)成本。

25、4、本發(fā)明在提高水飛薊素溶解性方面具有優(yōu)越的處方配比，實(shí)現(xiàn)了用最少的輔料承載更多的藥物，且所得制劑在常溫儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定性顯著提升，溶出度均一穩(wěn)定，能夠確保藥物在體內(nèi)快速釋放并維持有效血藥濃度。