本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物的藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及白樺脂酸衍生物-白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷（ba-6）在制備治療或預(yù)防皮膚炎癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、炎癥性皮膚病是一組由多種因素引起的皮膚炎癥反應(yīng)性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能涉及機(jī)體自身因素，如皮膚微生物群、遺傳、免疫功能異常、精神障礙，以及日常生活方式（包括飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒和睡眠等）。此外，皮膚受到外界環(huán)境中的病原體等刺激后也可能引發(fā)炎癥反應(yīng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度把炎癥性皮膚病主要分為5類：感染性炎癥性皮膚病、免疫相關(guān)性炎癥性皮膚病、過敏性炎癥性皮膚病、非感染性炎癥性皮膚病和其他炎癥性皮膚病。常見的炎癥性皮膚病包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、濕疹、白癜風(fēng)、痤瘡、玫瑰痤瘡等。這些疾病的臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但目前已認(rèn)識(shí)到它們具有共同的特點(diǎn)：炎癥和免疫因素參與致病，包括由t細(xì)胞和抗原-抗體介導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)。炎癥性皮膚病的藥物治療方法主要包括局部外用藥物和系統(tǒng)治療藥物。局部外用藥物包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素d3衍生物、維a酸、抗生素等；系統(tǒng)治療藥物包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑、抗生素等。此外，光療也是一種常用的治療方法。近年來，隨著對炎癥性皮膚病發(fā)病機(jī)制的深入研究，生物制劑和小分子靶向藥物等新型治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了更多選擇和希望。

2、特應(yīng)性皮炎（ad）是一種復(fù)發(fā)性、慢性、非感染性炎癥性皮膚病，ad通常表現(xiàn)為瘙癢、紅斑性鱗屑斑塊、結(jié)痂、開裂和苔蘚樣病變、通常伴有季節(jié)性波動(dòng)。病變分布在兒童和成人人群中有所不同，它通常在兒童期發(fā)展，并可能持續(xù)到成年期，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究表明，兒童的患病率為15%至20%，成人的患病率高達(dá)10%，使特應(yīng)性皮炎成為第15位最常見的非致命性疾病，也是疾病負(fù)擔(dān)最高的皮膚病，造成巨大的身體、心理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用、皮膚屏障功能障礙、微生物失衡、免疫失調(diào)和皮膚炎癥的環(huán)境觸發(fā)因素在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，炎癥被認(rèn)為是由表皮屏障的破壞和表皮炎樹突狀和先天性淋巴細(xì)胞的激活引發(fā)的，這些細(xì)胞吸引入侵的th2細(xì)胞并與之相互作用。濕疹病變的直接機(jī)制是與th2細(xì)胞失調(diào)相關(guān)的炎癥，活化的t細(xì)胞將細(xì)胞因子釋放到皮膚中，主要是白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素13和白細(xì)胞介素31，它們激活下游janus激酶（jak）通路。細(xì)胞因子通過激活b細(xì)胞和漿細(xì)胞來促進(jìn)炎癥、瘙癢和抗原特異性ige的產(chǎn)生。特應(yīng)性皮炎中的瘙癢是基于角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞和免疫細(xì)胞（t細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）釋放的瘙癢原與皮膚中小感覺神經(jīng)纖維之間的信號(hào)傳導(dǎo)。瘙癢原包括th2細(xì)胞因子（尤其是白細(xì)胞介素4、-13和-31）、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（一種上皮衍生的促炎細(xì)胞因子）、組胺、蛋白酶和神經(jīng)肽。這些瘙癢原與表皮和真皮中感覺c神經(jīng)纖維和aδ神經(jīng)纖維上的受體結(jié)合，這些受體感知瘙癢和疼痛。

3、目前特應(yīng)性皮炎的治療方法是根據(jù)疾病的臨床階段（輕度、中度或重度）、受累體表面積的范圍、年齡、患者共存的疾病和服用的藥物、瘙癢的嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量受損的程度以及患者的目標(biāo)來選擇。主要包括外用藥物和內(nèi)服藥物。輕度特應(yīng)性皮炎主要使用外用藥物，包括糖皮質(zhì)激素（tcs）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（tci）、磷酸二酯酶4抑制劑（pde-4抑制劑）、janus激酶抑制劑（jak抑制劑）；糖皮質(zhì)激素（tcs）作為一線治療藥物，可迅速控制病情，但不宜長期大面積使用，長期使用可能引起皮膚萎縮、屏障功能破壞等不良反應(yīng)甚至出現(xiàn)激素依賴性皮炎；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（tci）以及磷酸二酯酶4抑制劑（pde-4抑制劑）會(huì)使部分患者可能會(huì)出現(xiàn)局部灼痛、刺痛感或瘙癢加重等刺激反應(yīng)，這些癥狀可能會(huì)影響患者的用藥依從性。中、重度特應(yīng)性皮炎需要聯(lián)合使用藥物，包括抗組胺藥，免疫抑制劑如環(huán)孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素激素如潑尼松，生物制劑如度普利尤單抗、曲羅蘆單抗。長期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起代謝紊亂并導(dǎo)致肥胖，部分患者會(huì)引起高血壓，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)等；第一代抗組胺藥如苯海拉明、氯苯那敏等具有較強(qiáng)的中樞抑制作用，某些抗組胺藥如阿司咪唑、特非那丁等可能引起心臟毒性；生物制劑通常價(jià)格較高，長期使用會(huì)給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，生物制劑通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來控制炎癥，但同時(shí)也可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、呼吸困難等，嚴(yán)重時(shí)可危及生命；jak抑制劑通過抑制jak-stat信號(hào)通路來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，但同時(shí)也可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是上呼吸道感染、帶狀皰疹等，jak抑制劑可能引起血常規(guī)異常。由于ad的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前藥物治療無法治愈，缺乏特效藥，因此臨床治療更加注重控制病理病情發(fā)展和改善患者的生活質(zhì)量，從綜合應(yīng)用效果看，目前臨床上主要應(yīng)用地塞米松治療ad。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有治療皮炎的藥物存在療效有限、起效緩慢、副作用多、長期使用風(fēng)險(xiǎn)高以及個(gè)體差異大、治療費(fèi)用昂貴、可能引起免疫反應(yīng)等問題，本發(fā)明首次公開了白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷（又稱白樺脂酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖苷，簡稱ba-6）在防治皮炎中的應(yīng)用，具有明顯改善皮炎癥狀的技術(shù)進(jìn)步。

2、本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

3、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備防治皮膚炎癥藥物中的應(yīng)用。

4、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備防治皮膚紅斑和丘疹藥物的應(yīng)用。

5、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備防治皮膚瘙癢藥物中的應(yīng)用。

6、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備減少皮膚水腫、表皮增厚藥物中的應(yīng)用。

7、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備減少皮膚鱗屑藥物中的應(yīng)用。

8、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備降低皮膚苔蘚化藥物中的應(yīng)用。

9、白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷在制備防治皮膚潰爛藥物中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明中，皮膚炎癥包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、甲溝炎、皮疹、銀屑病、紅斑狼瘡、丘疹鱗屑性皮膚病、玫瑰糠疹、脂溢性皮炎、天皰瘡、類天膿瘡、痤瘡、體蘚、膿皰病、sapho綜合征、化膿性汗腺炎、神經(jīng)性皮炎、藥物引起的皮炎、扁平苔蘚、毛發(fā)紅糠疹、白癜風(fēng)、結(jié)節(jié)性癢疹、系統(tǒng)性硬化癥、褥瘡、肉芽腫性皮膚病、皮肌炎、蕁麻疹、慢性皮膚瘙癢或者斑禿；優(yōu)選的，皮膚炎癥包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、皮疹、銀屑病、紅斑狼瘡、丘疹鱗屑性皮膚病、玫瑰糠疹、脂溢性皮炎、白癜風(fēng)、痤瘡和體蘚等。本發(fā)明公開的白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷不僅可以治療或預(yù)防皮炎及其引起的癥狀，而且具有低細(xì)胞毒性、安全可靠的優(yōu)點(diǎn)。

11、本發(fā)明公開了一種治療皮膚炎癥的藥物組合物，以白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷為活性成分；還可以包括常規(guī)藥物輔料，包括稀釋劑、分散劑、粘接劑、潤滑劑、促滲透劑中的一種或幾種。

12、具體的，常規(guī)藥物輔料指一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，能夠藥用，有足夠的純度和低的毒性，而且藥物組合物中各組份之間以及與本發(fā)明的活性成分之間相互摻和且不降低活性成分的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體，部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、環(huán)糊精（如羥丙基β-環(huán)糊精）、乳化劑（如吐溫）、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

13、本發(fā)明中，藥物的劑型包括丸劑、片劑、粉劑、糊劑、軟膏劑、顆粒劑、膠囊劑、納米制劑、氣霧劑、噴霧劑、膏劑、溶液劑、注射劑、緩釋劑、控釋制劑、凝膠劑或者栓劑。

14、本發(fā)明中，所述藥物或者藥物組合物包括外用、口服、直腸或者腸胃外藥物。優(yōu)選的，藥物為溶液劑。

15、白樺脂酸（ba）是一種天然存在的五環(huán)三萜類化合物，存在于多種植物物種中，如毛茛科植物白頭翁、桃金娘科赤楠、夾竹桃等，也可以選擇其代謝前體白樺脂醇制備。ba及其衍生物（通過在c-3、c-20和c-28位點(diǎn)修飾合成）具有多種生物活性，包括抗癌、抗hiv、抗寄生蟲和抗血管生成活性。特別是，據(jù)報(bào)道，ba對幾種不同來源的腫瘤細(xì)胞系以及癌癥動(dòng)物模型具有細(xì)胞毒作用。雖然ba具有強(qiáng)大的抗hiv和抗腫瘤活性，但它被認(rèn)為具有較弱的抗炎活性。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，在脂多糖（lps）誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克中，ba預(yù)處理后通過il-10的機(jī)制表現(xiàn)出抗炎活性，但抗炎活性及保護(hù)作用均弱于地塞米松；ba衍生物ba5（化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱為：3β-羥基-羽扇豆烷-20(29)-烯-28-?；?嗎啉）保護(hù)小鼠免受致命的lps攻擊并減少遲發(fā)型超敏反應(yīng)中的水腫，但效果也弱于地塞米松。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的白樺脂酸28-o-β-d-葡萄糖苷（ba-6）是ba的一種糖苷衍生物，其水溶性和生物利用度較ba顯著提高，尤其是ba-6具有明顯改善皮炎的作用，療效顯著優(yōu)于地塞米松，出乎本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料。