本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是涉及一種喹啉含硫類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、近年來，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們受到輻射損傷的潛在性風(fēng)險(xiǎn)大大增加。電離輻射(ir)會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)功能障礙，包括造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等。當(dāng)身體受到高劑量(>1gy)的ir時(shí)，會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等癥狀。輻射主要是通過直接或間接破壞生物體內(nèi)dna、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)等各種細(xì)胞成分，使得生物大分子功能異常甚至失效，從而引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生巨大的惡性反應(yīng)。如果機(jī)體不能很好地應(yīng)對(duì)輻射導(dǎo)致的這些體內(nèi)功能變化，將會(huì)增加自身的患癌風(fēng)險(xiǎn)，很有可能使后代也攜帶相關(guān)的變異基因，影響下一代的生存質(zhì)量。電離輻射對(duì)正常人體的組織毒性也限制了癌癥放射治療的進(jìn)一步應(yīng)用。
2、輻射防護(hù)藥物即輻射損傷預(yù)防藥物和/或輻射損傷治療藥物，能直接應(yīng)對(duì)輻射所致的機(jī)體功能變化，減輕輻射人體的影響，有利于后續(xù)的綜合治療。作為傳統(tǒng)抗輻射藥物的自由基清除劑、超氧化物歧化酶及其類似物、氮氧化物類、細(xì)胞因子等藥物普遍存在藥效低、毒副作用大、治療成本高等缺點(diǎn)，因此，尋找高效、低毒、經(jīng)濟(jì)和使用方便的抗輻射藥尤為重要和迫切。
3、ex-rad(on?01210.na)是美軍放射生物學(xué)研究所(armed?forces?radiobiologyresearch?institute)聯(lián)合美國昂科諾瓦制藥公司研發(fā)的一種小分子輻射防護(hù)劑，作用于atm-p53信號(hào)通路，為反式-4-羧酸基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜的鈉鹽。與大多數(shù)輻射防護(hù)劑不同，ex-rad不是一種自由基清除劑，也和細(xì)胞周期的阻滯無關(guān)?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，ex-rad具有一種新型的輻射保護(hù)機(jī)制，抗輻射的作用與dna損傷通路修復(fù)相關(guān)。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究中，ex-rad都表現(xiàn)出良好的抗輻射活性。
4、toll-like受體(tlrs)是天然免疫中重要的模式識(shí)別受體，近年來得到了廣泛的研究。一旦被特定的配體激活，tlrs就會(huì)啟動(dòng)一些下游的信號(hào)通路，從而參與細(xì)胞增殖、凋亡和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。體內(nèi)外研究表明，tlrs的激活可減輕輻射損傷。越來越多的證據(jù)表明，與傳統(tǒng)的輻射防護(hù)藥物相比，tlrs具有更低的副作用和更高的防護(hù)效率，這使得tlrs成為潛在的電離輻射防護(hù)候選藥物。依據(jù)以上研究現(xiàn)狀如能找到同時(shí)作用此兩種通路的抗輻射分子，將為抗輻射藥物提供更多的選擇。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，提出一種喹啉含硫類衍生物，或其異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化合物，所述式i如下，
2、
3、其中，r1和r2各自獨(dú)立地為氫、或吸電子基團(tuán)，例如可以是鹵素、氰基、-cor3、羧基、磺酸基、硝基、鹵甲基；
4、x為硫醚、砜或亞砜基；
5、r3為氫、取代或未取代的c1-c6烷基，優(yōu)選地為c1-c3烷基；所述的取代是指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為1、2、3或4個(gè))氫原子各自獨(dú)立的被選自下組的取代基所取代：鹵素、-cn、羥基、硝基、氨基、c1-c6烷基、鹵代c1-c4烷基(如-cf3)、c3-c8環(huán)烷基或雜環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、鹵代c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷硫基、c6-c12芳基、5-12元雜芳基、c2-c4酯基。
6、在另一可選例中，r1和r2為環(huán)上(喹啉環(huán))單取代或多取代(2、3或4個(gè))。優(yōu)選為單取代，取代位置優(yōu)選為6’號(hào)位。
7、在另一可選例中，喹啉n原子形成n+-o-離子鍵。
8、在另一優(yōu)選例中，r1為鹵素或氫；r2為氫、鹵素、氰基或羧基。
9、在另一可選例中，r2取代位置為4’號(hào)位。
10、在另一可選例中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
11、本發(fā)明所述喹啉含硫類衍生物，可選地包括以下中的任何一種：
12、6-溴-2-((4-溴芐基)硫代)喹啉
13、6-溴-2-((4-溴芐基)亞磺?；?喹啉
14、6-溴-2-((4-溴芐基)磺酰基)喹啉
15、6-溴-2-((4-氟芐基)亞磺?；?喹啉
16、6-溴-2-((4-氟芐基)磺?；?喹啉
17、6-溴-2-((4-氯芐基)硫代)喹啉
18、6-溴-2-((4-氯芐基)亞磺?；?喹啉
19、6-溴-2-((4-氯芐基)磺?；?喹啉
20、6-氟-2-(4-氟芐基)磺酰基)喹啉
21、6-氟-2-((4-羧基芐基)亞砜基)喹啉
22、6-氟-2-((4-羧基芐基)磺?；?喹啉
23、6-氟-(2-(芐基)磺酰基)喹啉
24、2-(4-氟芐基)硫代喹啉
25、2-(4-氟芐基)亞砜基喹啉
26、6-氯-2-((4-溴芐基)亞磺?；?喹啉
27、6-氯-2-((4-溴芐基)磺?；?喹啉
28、6-氯-2-(4-氯芐基)亞砜基)喹啉
29、6-氯-2-(4-氯芐基)磺酰基)喹啉
30、6-氯-2-(4-氟芐基)亞砜基)喹啉
31、6-氯-2-(4-氟芐基)磺?；?喹啉
32、6-氯-2-((4-羧酸鈉芐基)硫代)喹啉
33、6-氟-2-(芐基硫基)喹啉
34、6-溴-2-(芐基)亞磺酰基)喹啉
35、6-溴-2-(芐基)磺酰基)喹啉
36、6-溴-2-(氰基芐基)硫代)喹啉
37、6-溴-2-(氰基芐基)亞磺?；?喹啉
38、2-(4-氯芐基)亞磺?；?喹啉
39、2-(4-氯芐基)磺?；?喹啉
40、2-(4-溴芐基)硫代)喹啉
41、2-(4-溴芐基)亞磺?；?喹啉
42、2-(4-溴芐基)磺?；?喹啉
43、本發(fā)明還提出了一種組合物，包括如前任一所述喹啉含硫類衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑化合物，以及藥用載體或賦形劑。
44、本發(fā)明還提出了一種制備如前任一所述喹啉含硫類衍生物的方法，將式ii化合物和式?；衔锛尤肴軇┲?，再加入堿性催化劑室溫反應(yīng)，可選地進(jìn)一步用氧化劑氧化制得式i化合物；
45、
46、在另一優(yōu)選例中，將式ii化合物與式ⅲ化合物按摩爾比1:1.1加入溶劑中，按式ii化合物與堿性催化劑摩爾比1:3加入堿性催化劑，室溫反應(yīng)3h，蒸干后用乙醇重結(jié)晶得式iv化合物。可選地式iv化合物與氧化劑按摩爾比1:2進(jìn)行氧化反應(yīng)4h，反應(yīng)溫度為0～10℃，再經(jīng)柱色譜分離純化制得通式i化合物。
47、在另一優(yōu)選例中，所述溶劑選自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、或二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶劑；所述堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、哌啶、二甲胺基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶或吡啶；所述氧化劑選自雙氧水、間氯過氧苯甲酸或高碘酸鈉。
48、本發(fā)明還提出了一種如前任一所述喹啉含硫類衍生物、其異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑化合物的用途，其特征在于，用于(1)制備抗輻射藥物；(2)制備激活tlr激動(dòng)劑和/或p53蛋白磷酸化抑制劑；和/或(3)制備預(yù)防和/或治療輻射腸損傷的的藥物。
49、本發(fā)明還提出了一種活性成分組合，所述的活性成分組合包括以下組分：
50、(1)如權(quán)利要求1所述的喹啉含硫類衍生物，或其異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化合物；和
51、(2)抗輻射藥物。例如可以是ex-rad、褪黑素、維生素c、維生素e、人參皂苷、?；撬帷po與gm-csf聯(lián)用等.
52、本發(fā)明的有益效果包括：
53、輻射防治藥物的研制是一個(gè)世界性難題，迄今為止，國內(nèi)外研制的輻射損傷預(yù)防和治療的藥物，實(shí)際應(yīng)用中還存在許多不足之處，如靶點(diǎn)不明、藥效弱或副作用大等，本發(fā)明基于atm-p53信號(hào)及tlr2通路設(shè)計(jì)了一種全新結(jié)構(gòu)的化合物，具有高效低毒、防治兼?zhèn)?、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、口服注射均有效等特點(diǎn)，能直接對(duì)抗輻射所致的多系統(tǒng)損傷，有效減輕急性放射病的癥狀，為后續(xù)的綜合救治贏得了寶貴的時(shí)機(jī)，為研制高效安全的輻射防護(hù)藥物提供了新的思路和方向。