本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種聯(lián)苯化合物及其在抗臨床耐藥細(xì)菌中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、抗生素的發(fā)現(xiàn)挽救了許多人的生命，但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，藥敏菌株逐漸被淘汰，耐藥菌株成為臨床感染的重要源頭。目前臨床上常見的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant?staphylococcus?aureus,mrsa)、表皮葡萄球菌(staphylococcus?epidermidis)、糞腸球菌(enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(enterococcusfaecium)等。以mrsa為例，某些耐藥株系表現(xiàn)出多重耐藥性，對(duì)多種抗生素不敏感。因此，需要研究開發(fā)能夠有效抑制臨床耐藥菌活性的藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種聯(lián)苯化合物及其在抗臨床耐藥細(xì)菌中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的聯(lián)苯化合物能有效抑制多種臨床耐藥細(xì)菌，具有較大的應(yīng)用潛力。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
3、本發(fā)明提供了一種聯(lián)苯化合物，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)：
4、
5、式ⅰ中，r1＝h，r2＝c(ch3)3，r3＝h；
6、或者，r1＝c(ch3)3，r2＝h，r3＝c(ch3)3。
7、本發(fā)明提供了上述方案所述聯(lián)苯化合物的制備方法，包括以下步驟：
8、將化合物a、3,5-二甲氧基苯硼酸、無(wú)機(jī)堿性試劑、鈀催化劑、有機(jī)膦配體和有機(jī)-水混合溶劑混合，進(jìn)行suzuki-miyaura反應(yīng)，得到中間體c；
9、
10、將所述中間體c、有機(jī)溶劑和bbr3混合，進(jìn)行脫甲基反應(yīng)，得到所述聯(lián)苯化合物。
11、優(yōu)選的，所述化合物a與3,5-二甲氧基苯硼酸的摩爾比為1：(1～1.2)。
12、優(yōu)選的，所述無(wú)機(jī)堿性試劑包括k2co3、na2co3、koh、naoh、ba(oh)2和k3po4中的一種或多種；所述化合物a與無(wú)機(jī)堿性試劑的摩爾比為1：(3～4)。
13、優(yōu)選的，所述鈀催化劑包括pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2、pdcl2(dppf)和pd(pph3)2cl2中的一種或多種；所述化合物a與鈀催化劑的摩爾比為1：(0.01～0.1)；
14、所述有機(jī)膦配體包括pph3、p(tbu)3和pcy3中的一種或多種；所述化合物a與有機(jī)膦配體的摩爾比為1：(0.02～0.2)。
15、優(yōu)選的，所述suzuki-miyaura反應(yīng)的溫度為90～110℃，時(shí)間為10～15h；所述suzuki-miyaura反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。
16、優(yōu)選的，所述中間體c與bbr3的摩爾比為1：(1.2～2)。
17、優(yōu)選的，所述脫甲基反應(yīng)在冰浴條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為10min～4h。
18、本發(fā)明提供了上述方案所述聯(lián)苯化合物在制備抗臨床耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
19、優(yōu)選的，所述臨床耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、臨床耐藥表皮葡萄球菌、臨床耐藥糞腸球菌和臨床耐藥屎腸球菌中的一種或多種。
20、本發(fā)明提供了一種聯(lián)苯化合物，苯環(huán)上3,5位的兩個(gè)羥基以及另一個(gè)苯環(huán)上對(duì)位或間位的疏水烷基賦予聯(lián)苯化合物良好的抗菌活性。
1.一種聯(lián)苯化合物，其特征在于，具有式ⅰ所示結(jié)構(gòu)：
2.權(quán)利要求1所述聯(lián)苯化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物a與3,5-二甲氧基苯硼酸的摩爾比為1：(1～1.2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿性試劑包括k2co3、na2co3、koh、naoh、ba(oh)2和k3po4中的一種或多種；所述化合物a與無(wú)機(jī)堿性試劑的摩爾比為1：(3～4)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述鈀催化劑包括pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2、pdcl2(dppf)和pd(pph3)2cl2中的一種或多種；所述化合物a與鈀催化劑的摩爾比為1：(0.01～0.1)；
6.根據(jù)權(quán)利要求2～5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述suzuki-miyaura反應(yīng)的溫度為90～110℃，時(shí)間為10～15h；所述suzuki-miyaura反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述中間體c與bbr3的摩爾比為1：(1.2～2)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述脫甲基反應(yīng)在冰浴條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為10min～4h。
9.權(quán)利要求1所述聯(lián)苯化合物在制備抗臨床耐藥菌藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述臨床耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、臨床耐藥表皮葡萄球菌、臨床耐藥糞腸球菌和臨床耐藥屎腸球菌中的一種或多種。