本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)，進(jìn)一步地說(shuō)，是涉及芐位碳?xì)滏I的電羧化反應(yīng)制備芐位羧酸的方法及制備的芐位羧酸和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、二氧化碳作為一種理想的c1原料，其在轉(zhuǎn)化為高價(jià)值羧酸方面的潛力備受關(guān)注。隨著電合成技術(shù)的復(fù)興，利用無(wú)痕電子實(shí)現(xiàn)高效的二氧化碳利用率，為生產(chǎn)高附加值羧酸提供了廣闊的前景。其中，芐基羧酸因其廣泛存在于多種藥物和生物活性分子中，引起了研究者的極大興趣。近年來(lái)，電化學(xué)芐基羧酸合成的研究主要集中在(偽)鹵化物的羧化反應(yīng)上。然而，低原子經(jīng)濟(jì)性嚴(yán)重限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。直接電化學(xué)芐基c-h羧化反應(yīng)提供了一種高度原子經(jīng)濟(jì)性、高效且經(jīng)濟(jì)的合成途徑，盡管芐基c-h鍵和二氧化碳的固有惰性帶來(lái)的挑戰(zhàn)仍需迫切解決。早期的研究主要依賴于強(qiáng)堿促進(jìn)的脫質(zhì)子化反應(yīng)，隨后通過(guò)二氧化碳的親核攻擊實(shí)現(xiàn)羧化。近年來(lái)，芐基c-h鍵的光羧基化反應(yīng)為通過(guò)光氧化還原催化體系合成芐基羧酸提供了更多可能性，該體系可在不同光催化劑、過(guò)渡金屬或氫原子轉(zhuǎn)移試劑的存在下進(jìn)行。
2、然而，針對(duì)一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)c-h鍵與二氧化碳羧化的通用方法仍然不夠成熟，亟待進(jìn)一步探索和發(fā)展。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)的問(wèn)題，本發(fā)明提出了芐位碳?xì)滏I的電羧化反應(yīng)制備芐位羧酸的方法及制備的芐位羧酸和應(yīng)用。本發(fā)明采用電化學(xué)合成方法可以實(shí)現(xiàn)含有一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)c-h鍵的反應(yīng)底物與二氧化碳進(jìn)行羧化反應(yīng)。且該電化學(xué)合成方法，具有反應(yīng)條件溫和，清潔綠色，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。
2、本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種對(duì)芐位碳?xì)滏I進(jìn)行電羧化反應(yīng)的方法，包括以下步驟：在co2氣氛中，將含有芐位碳?xì)滏I的底物、支持電解質(zhì)和可選的添加劑在溶劑中混合后，在通電條件下發(fā)生電羧化反應(yīng)后，任選的對(duì)電羧化反應(yīng)后制得芐位羧酸化合物進(jìn)行甲基化反應(yīng)。
3、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述含有芐位碳?xì)滏I的底物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
4、
5、式1中，選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；
6、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、酯基、苯氧基；r2、r3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代或未取代的芳基、烷基苯基；
7、式2中，選自多環(huán)芳香烴基、苯并環(huán)烯基。
8、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，式1中，為時(shí)；所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子；
9、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、酯基；r2、r3各自獨(dú)立地選自氫、c1-c10的烷基、取代或未取代的苯基、c7-c12的烷基苯基；和/或，
10、式2中，為n為1-5的整數(shù)；
11、優(yōu)選地，
12、所述式1、式2選自以下化合物中的至少一種：
13、
14、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，式1中，為時(shí)；所述r1選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵原子、酯基；r2、r3各自獨(dú)立地選自c1-c10的烷基、苯基；
15、優(yōu)選地，r2、r3各自獨(dú)立地選自c1-c5的烷基、苯基；
16、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述所述式1選自以下化合物中的至少一種：
17、
18、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，式1中，為時(shí)；
19、所述r1選自氫、烷基、苯氧基、烷氧基、鹵代烷基、氰基、鹵原子、酯基；r2、r3各自獨(dú)立地選自氫、c1-c10的烷基；
20、優(yōu)選地，
21、所述所述式1選自以下化合物中的至少一種：
22、
23、
24、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述支持電解質(zhì)選自烷基鹽中的至少一種；優(yōu)選地，所述烷基鹽選自四烷基銨鹽中的至少一種；更優(yōu)選地，所述四烷基銨鹽選自四丁基六氟磷酸銨、四丁基溴化銨、四丁基高氯酸銨、四丁基四氟硼酸胺中的至少一種；和/或，
25、所述支持電解質(zhì)與含有芐位碳?xì)滏I的底物的摩爾比為(0.5-2):1；和/或；
26、當(dāng)包括添加劑，所述添加劑選自nai、nabr、cobr2、nh4i或nbu4ni中的至少一種；和/或，添加劑與含有芐位碳?xì)滏I的底物的摩爾比為(0.05-1):1；和/或；
27、所述溶劑選自鹵代烴類溶劑中的至少一種；和/或，
28、含有芐位碳?xì)滏I的底物在溶劑中的濃度為0.05-0.4mol/l；
29、優(yōu)選地，含有芐位碳?xì)滏I的底物在溶劑中的濃度為0.1-0.3mol/l；和/或，
30、所述有機(jī)溶劑選自二氯乙烷、二氯甲烷中的至少一種。
31、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述反應(yīng)時(shí)，通入恒定電流，優(yōu)選地，
32、所述恒定電流為5-80ma；和/或，
33、反應(yīng)時(shí)間為3-40h；和/或，
34、反應(yīng)溫度為0-50℃；和/或，
35、更優(yōu)選地，
36、所述恒定電流為10-20ma；和/或，
37、反應(yīng)時(shí)間為8-12h；和/或，
38、反應(yīng)溫度為18-25℃；和/或，
39、所述反應(yīng)時(shí)，采用的電極中，陰極材料選自石墨氈、鉑片或鎳片；陽(yáng)極材料選自石墨氈、鉑片或鎳片；和/或，
40、所述后處理包括酸化處理，優(yōu)選地，酸化處理時(shí)，采用的酸的濃度為1-2mol/l；采用的酸為鹽酸。
41、所述后處理還包括直接萃取濃縮得粗產(chǎn)物；對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行純化的步驟；或者所述后處理包括直接萃取濃縮得粗產(chǎn)物；對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行甲基化反應(yīng)，制備成羧酸甲酯后再進(jìn)行純化等步驟。
42、本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供本發(fā)明的第一個(gè)方面所述的方法制備的芐位羧酸化合物；優(yōu)選地，
43、所述芐位羧酸化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式：
44、
45、式3中，選自芳基或雜芳基；-coox為-cooh或-coor4，r4優(yōu)選為烷基；
46、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、酯基、苯氧基；r2、r3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代或未取代的芳基、烷基苯基；
47、式4中，選自多環(huán)芳香烴基、苯并環(huán)烯基。
48、作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述芐位羧酸化合物選自以下化合物中的至少一種：
49、
50、
51、本發(fā)明的第三個(gè)方面是提供一種如本發(fā)明的第一個(gè)方面所述的方法在構(gòu)建含芐位羧酸的分子中的應(yīng)用；優(yōu)選在構(gòu)建含芐位羧酸的藥物分子中的應(yīng)用。
52、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含芐位羧酸的藥物分子選自以下化合物中的至少一種：
53、
54、本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理如下：
55、
56、dce容易獲得一個(gè)電子形成氯陰離子，隨后在陽(yáng)極被氧化。氯自由基與含有芐位碳?xì)滏I的底物i之間的氫原子轉(zhuǎn)移過(guò)程生成芐基碳自由基ii和hcl。ii通過(guò)氧化形成iii，并與氯陰離子偶聯(lián)生成芐基氯。原位生成的iv隨后失去一個(gè)氯離子并獲得一個(gè)電子，生成v。最終產(chǎn)物在co2的親核攻擊后獲得。此外，由nai電離產(chǎn)生的碘陰離子也可以在陽(yáng)極發(fā)生氧化。
57、在本發(fā)明中有些羧酸不太容易分離純化，將生成的羧酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成了甲酯進(jìn)行純化。
58、本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)：
59、1、本發(fā)明通過(guò)將底物、電解質(zhì)、支持電極加入容器中，支持電解質(zhì)增強(qiáng)溶劑導(dǎo)電性，室溫條件下在兩端電極通入恒定電流。高效地實(shí)現(xiàn)了芐位碳?xì)滏I的羧化，且該方法反應(yīng)條件溫和，底物適應(yīng)性廣泛，能適用于廣泛的藥物分子結(jié)構(gòu)，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
60、2、本發(fā)明通過(guò)調(diào)節(jié)電流的大小和陽(yáng)極的電極材料，可以對(duì)反應(yīng)底物有選擇性地電解。能同時(shí)適用于一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)芐位碳?xì)滏I的羧化，且兼容酯基，氰基，鹵素以較高的收率獲得芐位羧酸。
61、3、本發(fā)明的電化學(xué)合成方法，能適用于高電流條件，在70ma恒定電流下，仍然可以提供較好的收率和選擇性，且反應(yīng)可以在12h內(nèi)完全轉(zhuǎn)化。
62、4、本發(fā)明方法對(duì)底物官能團(tuán)有很高的耐受性，對(duì)于不同取代基，無(wú)論吸電子基和給電子基，均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性，目標(biāo)產(chǎn)物都有較高的收率和選擇性，并且對(duì)于復(fù)雜的后期修飾藥物分子和天然產(chǎn)物也表現(xiàn)出很好的兼容性。
63、綜上，本發(fā)明該策略的顯著特點(diǎn)包括：a)芐基c-h鍵的直接羧基化，最大限度地提高了原子利用率；b)提供了一種通用的方法，用于合成仲、叔及季碳芐基羧酸；c)無(wú)需過(guò)渡金屬和堿參與，具有良好的官能團(tuán)耐受性，能夠兼容帶有敏感烯烴、酮和鹵化物的底物；d)直接合成藥物分子，如非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了芐位碳?xì)滏I的羧化，具有反應(yīng)條件溫和，清潔綠色，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。