本發(fā)明公開的主題一般涉及用于治療神經(jīng)退行性疾病和與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病的方法和組合物，特別是用于治療神經(jīng)退行性疾病的選擇的哌啶脲衍生的化合物，以及治療由可溶性環(huán)氧化物水解酶介導(dǎo)的病癥和疾病的方法。

背景技術(shù)：

1、環(huán)氧二十碳三烯酸(eets)是由花生四烯酸在炎癥和損傷過程中被細(xì)胞色素p450酶環(huán)氧化產(chǎn)生的，具有有效的抗炎特性。此外，最近的文獻(xiàn)表明，eets減少神經(jīng)元和其他細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)和線粒體應(yīng)激。通過減少炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/線粒體應(yīng)激，eets促進(jìn)神經(jīng)元愈合和存活。eets水平受可溶性環(huán)氧化物水解酶(seh)的調(diào)節(jié)，seh是負(fù)責(zé)其降解和轉(zhuǎn)化為無活性或弱活性的二羥基二十碳三烯酸(dhets)的主要酶。因此，seh限制了eets的許多生物學(xué)作用。抑制seh可延長(zhǎng)eets的半衰期，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為有益的治療效果。

2、seh抑制劑可用于治療神經(jīng)性和炎性疼痛、神經(jīng)變性疾病、與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、炎性腸病(ibd)和克羅恩病[biomolecules(2020),10,703-724；proc.natl.acad.sciences.(2018),115,e5815–e5823,neurotherapeutics.(2020),17(3),900-916；proc.natl.acad.sciences.(2008),105(48),18901–18906；pharmacology&therapeutics?180(2017)62–76；nat.rev.drug.discov.(2009),8(10),794-805；cardiovasc.hematol.agentsmed.chem.(2012),sep,10(3),212-22；prostaglandinsandotherlipidmediators?140(2019)31–39,progressinneurobiology,(2019),172,23-39,inflamm.allergy?drug?targets(2012)apr,11(2),143-58；mol.pain(2011),4,7-78；drug?discov?today.2015nov；20(11):1382-90,biomolecules.2020may?1；10(5):703,prostaglandins?other?lipid?mediat.(2011),96,76-83,pharmacology?&?therapeutics?180(2017)62–76；pharmacol?ther.2017jun19,s0163-7258(17)30154-7]；biochimie?159(2019)59-65。seh抑制劑減少了炎癥基因的表達(dá)，并在炎性疾病(炎癥)中顯示出潛在的效用(inflamm.?allergy?drug?targets(2012)apr,11(2):143-58)。14,15-eet的效力約為嗎啡的35倍，并刺激大腦中的甲硫氨酸腦啡肽(met-enkaphline)，這表明其具有潛在的鎮(zhèn)痛效用(j?pharmacol?exp.?ther.(2008),aug,326(2),614-22)。

3、突觸核蛋白是一個(gè)主要在神經(jīng)元中表達(dá)的高電荷小蛋白家族。突觸核蛋白。一種調(diào)節(jié)突觸小泡運(yùn)輸?shù)纳窠?jīng)元蛋白，在大腦的不同區(qū)域大量表達(dá)。這些蛋白質(zhì)中的一種，α-突觸核蛋白(α-syn)，似乎與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。這些疾病包括帕金森病(pd)、路易體癡呆(dlb)、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(rbd)、路易體變異型阿爾茨海默病(lbad)、退神經(jīng)行性變伴腦鐵集聚(nbai-1)和單純自主神經(jīng)功能衰竭(paf)，即統(tǒng)稱為α-突觸核蛋白病。此外，戈謝病(gd)是最常見的溶酶體貯積病，由葡糖腦苷脂酶(gba1)(seq?id?no:1)缺乏和隨后的毒性脂質(zhì)底物積累引起，最近被認(rèn)為是α-突觸核蛋白聚集疾病(突觸核蛋白病，包括pd和dlb)發(fā)展的最高遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。gba突變導(dǎo)致三種臨床表現(xiàn)。1型戈謝病(gd)發(fā)生于兒童和成人，主要影響非神經(jīng)器官，而2型和3型戈謝病分別在兒童期和青春期發(fā)病，并表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺損。典型的帕金森綜合征是戈謝病(包括1型)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一。戈謝病大腦的神經(jīng)病理學(xué)包括帕金森病的典型特征，如皮質(zhì)和腦干路易體。

4、所有的突觸核蛋白病都表現(xiàn)為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)、不溶性α-突觸核蛋白包涵體的異常纖維化和積聚，這表明在處理和清除α-突觸核蛋白的過程中存在共同的細(xì)胞病理。突觸核蛋白聚集和病理的機(jī)制尚不完全清楚，但神經(jīng)元炎癥、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激等過程可能與病理有關(guān)。導(dǎo)致線粒體功能障礙和突觸核蛋白病的突變包括pink1(seq?id?no:2)，編碼pten誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶1。因此，改善線粒體功能和減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)炎癥可能對(duì)與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病產(chǎn)生積極影響。

5、幾項(xiàng)研究證實(shí)，eets和seh抑制具有神經(jīng)保護(hù)特性。seh在腦中高度表達(dá)，腦中eets的產(chǎn)生和代謝跨越許多區(qū)域，并延伸到外周和中樞神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[j?histochem?cytochem.2008jun；56(6):551-9,am?j?physiol?263:h519–25?1992,j?neurochem?61:150–9?1993prostaglandins?other?lipid?mediat.91:68–84?2010]。研究表明，eets或seh抑制-i)防止細(xì)胞因子和氧化劑介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞損傷；ii)防止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多巴胺能神經(jīng)元損失的關(guān)鍵因素；iii)增加星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和氧糖剝奪后神經(jīng)元恢復(fù)；和iv)促進(jìn)軸突生長(zhǎng)[am?j?physiol?heart?circ?physiol?296:h1352-63,2009,expert?rev?mol?med?13:7-12?2011,expert?rev?mol?med?13:7-12,1998,expert?rev?mol?med?13:7-12,2014,neuropathol?appl?neurobiol.42:607-620,2016,proc?natl?acad?sci?usa.112:9082–9087?2015,j?neurosci?27:4642-9?2007,j?neurochem.117:632-422011andneuroscience?223:68-76?2012]。在多種帕金森病動(dòng)物模型中，seh缺乏可減輕多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的損失[mol?neurobiol.52(1):187-95?2015]。在多種動(dòng)物模型中，抑制seh可減輕疾病癥狀并促進(jìn)神經(jīng)元愈合，包括糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛[proc?natl?acad?sci?usa.2008dec?2；105(48):18901-6,eur?j?pharmacol.2013jan?30；700(1-3):93-101,j?pain.2014sep；15(9):907-14,proc?natl?acad?sci?usa.2015jul?21；112(29):9082-7,behav?brain?res.2017may30；326:69-76]。認(rèn)知障礙受試者的皮層腦組織中seh水平升高，seh抑制可防止h2o2誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化，這是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素[prostaglandins?other?lipid?mediat.2014oct；113-115:30-7,j?huazhong?univ?sci?technolog?med?sci.2016dec；36(6):785-790]。seh抑制在缺血性和糖尿病性卒中的嚙齒動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用[future?neurol.2009mar?1；4(2):179-199,am?jpathol.2009jun；174(6):2086-95,plos?one.2014may13；9(5):e97529,am?j?physiol?heart?circ?physiol.2013dec?1；305(11):h1605-13]。

6、幾項(xiàng)研究證實(shí)，seh抑制可以在治療多種神經(jīng)退行性疾病中提供治療效用，如阿爾茨海默病[sci?transl?med.2020dec?9；12(573):eabb1206,journal?of?neuroscience,2020(42):8188–8203,journal?of?neuroinflammation?16,article?267(2019)neurotherapeutics?volume?17,1825–1835(2020)]，抑郁癥和相關(guān)疾病，精神分裂癥，中風(fēng)，蛛網(wǎng)膜下腔出血，創(chuàng)傷性腦損傷和多系統(tǒng)萎縮(msa)[progress?in?neurobiology?172(2019)23–39,j?affect?disord.2020june?01；270:131–134,proc?natl?acad?sci?u?sa.2016mar?29；113(13):e1944-52,j?cereb?blood?flow?metab,35(2)(2015),pp.267-276,j?neurosurg,121(6)(2014),1359-1366,neurocritical?care?volume?22,306–319(2015),brain?hemorrhages?may?2022,neurocrit?care(2021),j?atherosclerthromb.2017dec?1；24(12):1258–1266]。

7、因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療神經(jīng)退行性疾病和與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病的方法和組合物，所述疾病包括但不限于路易體癡呆(dlb)、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、多系統(tǒng)萎縮(msa)和戈謝病(gd)。提供了選擇的哌啶脲衍生的化合物用于治療路易體癡呆和戈謝病，以及治療由神經(jīng)退行性變和突觸核蛋白病介導(dǎo)的病癥和疾病的方法。

8、本發(fā)明中任何文獻(xiàn)的引用或標(biāo)識(shí)不是承認(rèn)這樣的文獻(xiàn)可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
，上述目的通過在一個(gè)實(shí)施例中提供治療神經(jīng)退行性疾病或與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病(不包括帕金森氏癥)的方法來實(shí)現(xiàn)。所述方法可包括向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物，其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、

3、其中r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

4、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

5、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

6、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

7、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

8、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

9、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

10、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh或r1不是氫；以及

11、y3可以選自h或me；

12、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

13、在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病或與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病(不包括帕金森氏癥)的方法。該方法可包括向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物，其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽

14、

15、其中，

16、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

17、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

18、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

19、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

20、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

21、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

22、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當(dāng)p＝0時(shí)，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

23、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

24、y3可以選自h或me；

25、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

26、此外，y3可以是h，并且所述化合物是根據(jù)式ii的化合物：

27、

28、其中，

29、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

30、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

31、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

32、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

33、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

34、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

35、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

36、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh或r1不是氫；其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

37、進(jìn)一步地，y3是h且化合物是根據(jù)式ii的化合物：

38、

39、其中

40、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

41、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

42、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

43、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

44、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

45、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

46、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當(dāng)p＝0時(shí)，y1-y2不是ch-ch2或cho，且r1不是芳基；

47、y1-y2可以選自由ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自由o或nh，r1不是氫或烷基，

48、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

49、更進(jìn)一步，其中y3是h，y1-y2是c＝ch，并且所述化合物是根據(jù)式iii的化合物，

50、

51、其中

52、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2或cor3取代；

53、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

54、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

55、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、so2nhr2、cor3組成的組；

56、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

57、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；以及

58、x可選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2，

59、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

60、如聲明1所述的方法，其中y3是h，y1-y2是ch-ch2，并且所述化合物是根據(jù)式iv的化合物，

61、

62、其中

63、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2、cor3取代；

64、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

65、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

66、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

67、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

68、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組。芳基或雜芳基可任選被基團(tuán)或取代基如烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基取代一次或多次；以及

69、x可以選自o、(ch2)p、nh；其中p選自0-2，

70、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

71、此外，y3可以是h，y1-y2是ch-ch2，并且該化合物是根據(jù)式iv的化合物

72、

73、其中

74、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2、cor3取代；

75、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

76、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

77、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

78、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

79、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組。芳基或雜芳基可任選被基團(tuán)或取代基如烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基取代一次或多次；以及

80、x可以選自o、(ch2)p、nh；其中p選自0-2，但是當(dāng)p＝0時(shí)，r1不是芳基，

81、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

82、更進(jìn)一步地，式1的化合物可以是一種或多種以下化合物

83、

84、

85、

86、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

87、此外，式1的化合物可以是下列化合物之一：

88、

89、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

90、再進(jìn)一步，式1化合物可以是一種或多種以下化合物，：

91、

92、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

93、同樣，該化合物可在<10μm的濃度(ic50)下抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶。

94、此外，所述化合物可以在<100nm的濃度(ic50)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶。

95、此外，化合物可以在<100nm的濃度(ic50)下可抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶，并且相對(duì)脂肪酸酰胺水解酶(ic50,(faah(seq?id?no:3))的抑制具有至少10倍的選擇性。

96、此外，該化合物可以在<100nm的濃度(ic50)下抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶。并以在>1000nm的濃度(ic50)下抑制脂肪酸酰胺水解酶(faah(seq?id?no:3))。

97、此外，疾病可以選自戈謝病、路易體癡呆和阿爾茨海默病。

98、此外，化合物可以以約1mg/天至約1,000mg/天的劑量給藥。

99、再一次，化合物可以以約5mg/天至約500mg/天的劑量給藥。

100、此外，所述化合物可用于治療神經(jīng)元損失、神經(jīng)炎癥、α-突觸核蛋白聚集和/或路易體形成中的一種或多種。

101、此外，可以施用該化合物以治療運(yùn)動(dòng)活動(dòng)受損和其他運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)相關(guān)的癥狀。

102、此外，該化合物可用于治療認(rèn)知功能障礙或癡呆。

103、此外，本發(fā)明可以提供治療伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關(guān)的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關(guān)的家族性帕金森病的方法，所述方法包括：

104、向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物：

105、

106、其中，

107、其中r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

108、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

109、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

110、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

111、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

112、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

113、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

114、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh或r1不是氫；以及

115、y3可以選自h或me，

116、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

117、此外，本發(fā)明可以提供治療伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關(guān)的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關(guān)的家族性帕金森病的方法，所述方法包括：

118、向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物：

119、

120、其中

121、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

122、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

123、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

124、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

125、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

126、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

127、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當(dāng)p＝0時(shí)，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

128、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

129、y3可以選自h或me，

130、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

131、再進(jìn)一步，本發(fā)明可以提供治療戈謝病、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關(guān)的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關(guān)的家族性帕金森病的方法，該方法包括給予受試者治療有效量的可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑。

132、式i化合物：

133、

134、其中

135、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

136、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

137、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

138、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

139、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

140、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

141、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

142、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh或r1不是氫；以及

143、y3可以選自h或me；

144、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

145、本發(fā)明還可以提供用于治療神經(jīng)退行性疾病或與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病而不是用于治療帕金森病的方法。

146、式i化合物：

147、

148、其中

149、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當(dāng)r1為芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基時(shí)，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

150、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基組成的組；

151、r3可以選自由烷基、環(huán)烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

152、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

153、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或胺組成的組；

154、r6可以選自由烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基組成的組；

155、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當(dāng)p＝0時(shí)，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

156、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當(dāng)y1-y2是ch-o時(shí)，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

157、y3可以選自h或me，

158、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

159、更進(jìn)一步地，可以提供用于治療神經(jīng)退行性疾病或與突觸核蛋白病相關(guān)的疾病但不用于治療帕金森氏癥的方法。

160、此外，本發(fā)明可以提供一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑，用于治療戈謝病、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關(guān)的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關(guān)的家族性帕金森病。

161、基于以下對(duì)示例性實(shí)施例的詳細(xì)描述，示例性實(shí)施例的這些和其他方面、目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說將變得顯而易見。