本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種jq1-瑞博西尼雜合物及其合成方法和制備抗胃癌藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、癌癥是威脅人類生命和健康的重要疾病，胃癌在所有癌癥類型中致死率第二，五年生存率不足30％。在中國，胃癌發(fā)病人口和死亡人口均超過全球的40％。臨床用于治療胃癌的手段除了手術(shù)、放療、化療之外還有靶向治療，但針對胃癌的靶向治療只有vegfr-2、her2和pd-1等靶點(diǎn)，因此，發(fā)現(xiàn)新的有效的治療靶點(diǎn)及針對該靶點(diǎn)的抑制劑具有重要意義。
2、溴結(jié)構(gòu)域識別蛋白4(brd4)可以通過兩個結(jié)構(gòu)域(bd1和bd2)識別并結(jié)合組蛋白氮端尾部的乙?；嚢彼釟埢瑓⑴c表觀遺傳組蛋白翻譯后修飾乙?；盘柕膫鬟f，調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄，在細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要作用。brd4抑制劑能競爭性結(jié)合brd4的乙酰賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻斷brd4與組蛋白乙酰化賴氨酸的結(jié)合，拮抗brd4對腫瘤發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。目前，許多brd4抑制劑已經(jīng)被相繼開發(fā)出來，其中，已有多種brd4抑制劑處于臨床試驗階段，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。與正常胃組織相比，brd4在胃癌組織中的表達(dá)明顯上調(diào)。胃癌中過表達(dá)的brd4促進(jìn)了腫瘤的生長和發(fā)展。將brd4抑制劑與其它抑制劑聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同的抗胃癌活性，減少藥物耐藥性的產(chǎn)生。這些研究結(jié)果都為brd4抑制劑應(yīng)用于胃癌的臨床治療提供了重要理論基礎(chǔ)。
3、持續(xù)的增殖是腫瘤細(xì)胞的一個重要特征，因此阻滯腫瘤細(xì)胞周期，便成為了控制腫瘤發(fā)展的重要手段。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cdk4/6)是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過與細(xì)胞周期蛋白d(cyclind)相結(jié)合，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(rb)，最終激活e2f轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的s階段。在腫瘤細(xì)胞中，由于激活性變異，導(dǎo)致蛋白激酶一直處于激活狀態(tài)，讓細(xì)胞的分裂不受增殖和抑制信號的控制。cdk4/6抑制劑能夠與cdk4/6蛋白的atp結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)揮抑制作用，阻斷rb磷酸化和后續(xù)一系列反應(yīng)的發(fā)生，從而阻止腫瘤細(xì)胞的dna合成和增殖。胃癌患者經(jīng)常出現(xiàn)細(xì)胞周期相關(guān)分子異常，使其成為一個有吸引力的治療靶點(diǎn)。值得注意的是，在胃癌患者中，cdkn2a-cdk4/cdk6/ccnd1信號軸經(jīng)常呈現(xiàn)一個過度活躍狀態(tài)，例如35％的gc患者發(fā)現(xiàn)cdkn2a沉默，9％的胃癌患者觀察到cdk6擴(kuò)增，7％的患者觀察到ccnd1擴(kuò)增。這些改變加速了腫瘤細(xì)胞從g1期向s期的轉(zhuǎn)變，并導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。由于cdk4/6是細(xì)胞過渡到s期的關(guān)鍵介質(zhì)，因此，通過抑制cdk4/6的活性，就能有效抑制gc的發(fā)生與發(fā)展。目前，在臨床前模型中，基于cdk4/6抑制劑的單藥以及聯(lián)用制劑在用于胃癌患者已初步顯示出良好的療效及安全性。
4、雖然cdk4/6抑制劑顯示出對胃癌患者具有單劑抗腫瘤活性，但是并非所有患者都對這些藥物有效，而且大多數(shù)癌癥患者在使用cdk4/6抑制劑后都會出現(xiàn)獲得性耐藥的現(xiàn)象，單獨(dú)使用cdk4/6抑制劑的臨床療效有限。2022年，sun等人(j?exp?clin?cancerres.2023,42,44)發(fā)現(xiàn)cdk4/6抑制劑能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)重塑，使h3k27ac的表達(dá)顯著增加和brd4的過度激活。通過小分子抑制劑抑制brd4，可與abe協(xié)同誘導(dǎo)gc細(xì)胞的衰老，增加抗gc的活性。多靶點(diǎn)藥物可以避免聯(lián)合用藥存在的缺陷，本發(fā)明將brd4抑制劑jq1和cdk4/6抑制劑瑞博西尼的活性抑制片段進(jìn)行合理拼接得到了jq1-瑞博西尼雜合物，該化合物具有較高的胃癌抑制活性，為胃癌的治療提供了一條新的途徑，目前尚沒有該方面的相關(guān)報道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種jq1-瑞博西尼雜合物及其合成方法，本發(fā)明的另一目的在于提供了所述jq1-瑞博西尼雜合物在制備抗胃癌藥物中的應(yīng)用。
2、為了解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，一種jq1-瑞博西尼雜合物，其特征在于該jq1-瑞博西尼雜合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：
3、
4、本發(fā)明還提供了上述jq1-瑞博西尼雜合物的合成方法，其特征在于具體步驟為：
5、步驟s1：將瑞博西尼、n-boc-溴乙胺和dipea(n,n-二異丙基乙胺)溶解在dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中，于80～90℃反應(yīng)8～16h，反應(yīng)完成后，加入水，二氯甲烷萃取，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮、純化得化合物ii；
6、步驟s2：將步驟s1得到的化合物ii溶解在hcl的乙酸乙酯溶液中，于室溫反應(yīng)8～16h，反應(yīng)完成后蒸干溶劑得到化合物iii；
7、步驟s3：將步驟s2得到的化合物iii和jq1-cooh溶解在dmf中，加入hatu(多肽縮合劑，2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)和dipfa，于室溫反應(yīng)8～16h，反應(yīng)完成后，加入水，二氯甲烷萃取，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮、純化得化合物i；
8、合成過程中對應(yīng)的反應(yīng)方程式為：
9、
10、本發(fā)明所述的jq1-瑞博西尼雜合物在制備抗胃癌藥物中的應(yīng)用。
11、本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：本發(fā)明提供的jq1-瑞博西尼雜合物對測試的胃癌細(xì)胞hgc-27和mkn-45具有較強(qiáng)的抑制作用，其ic50分別為5.71μm和12.27μm，可作為抗胃癌藥物進(jìn)一步開發(fā)。
1.一種jq1-瑞博西尼雜合物，其特征在于該jq1-瑞博西尼雜合物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：
2.一種權(quán)利要求1所述的jq1-瑞博西尼雜合物的合成方法，其特征在于具體步驟為：
3.權(quán)利要求1所述的jq1-瑞博西尼雜合物在制備抗胃癌藥物中的應(yīng)用。