本發(fā)明涉及一種用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。所述化合物具有式(i)結(jié)構(gòu)特征。

背景技術(shù)：

1、人類nav主要有9種亞型，分別為nav1.1-nav1.9，根據(jù)能否被納摩爾河豚毒素(tetrodotoxin,ttx)有效抑制，nav被分為ttx敏感型(ttx-s)和ttx不敏感型(ttx-r)，且不同亞型的組織表達(dá)極其不同。

2、nav1.1、nav1.2、nav1.3為、nav1.4、nav1.6和nav1.7為ttx-s型，其中nav1.1、nav1.2和nav1.3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中大量表達(dá)，nav1.4在骨骼肌中大量存在，nav1.6和nav1.7主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在。

3、nav1.5、nav1.8和nav1.9為ttx-r型，其中nav1.5主要存在于心肌細(xì)胞中，nav1.8、nav1.9存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)背根神經(jīng)節(jié)(pns-drg)。

4、表1nav各亞型信息

5、 通路 編碼基因 <![cdata[ttx?ic₅₀(nm)]]> 表達(dá)組織 nav1.1 scn1a 6 中樞神經(jīng)系統(tǒng) nav1.2 scn2a 13 中樞神經(jīng)系統(tǒng) nav1.3 scn3a 4 中樞神經(jīng)系統(tǒng) nav1.4 scn4a 5 骨骼肌 nav1.5 scn5a 2000 心肌細(xì)胞 nav1.6 scn8a 3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)、背根神經(jīng)節(jié) nav1.7 scn9a 4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、背根神經(jīng)節(jié) nav1.8 scn10a 31000 背根神經(jīng)節(jié) nav1.9 scn11a 1500 背根神經(jīng)節(jié)

6、研究表明，離子通道改變是炎癥或神經(jīng)病理損傷后外周敏化、中樞敏化及脫抑制作用的分子基礎(chǔ)，也是疼痛發(fā)生的重要分子機(jī)制。目前nav抑制劑已被證明有效，如局部麻醉藥利多卡因通過抑制nav來止痛，非選擇性的nav抑制劑例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已經(jīng)成功地用于治療慢性疼痛。但現(xiàn)有臨床中使用的nav抑制劑由于缺乏亞型選擇性，能夠抑制表達(dá)在心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鈉離子通道，治療窗口較窄，應(yīng)用范圍受到限制。

7、高選擇性nav抑制劑為電壓門控鈉離子通道研發(fā)重點(diǎn)方向之一，nav1.8因主要分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)、局限于感受疼痛的神經(jīng)元，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)，所以選擇性地抑制nav1.8對降低潛在毒副作用上具有較好的前景。

8、nav1.8是電壓門控鈉離子通道(voltage-gated?sodium?channels,vgsc/nav)的一種亞型。

9、nav1.8參與傷害感受動(dòng)作電位的傳導(dǎo)和傳遞過程，nav1.8因其對去極化電壓依賴性，是動(dòng)作電位上升階段的主要介質(zhì)，同時(shí)nav1.8因能迅速從失活中恢復(fù)，也有助于重復(fù)的高頻發(fā)射。通過抑制nav1.8的活性，能夠阻斷痛覺的傳播，且因nav1.8主要表達(dá)在外周神經(jīng)系統(tǒng)背根神經(jīng)節(jié)(drg)中傳遞痛覺信號的神經(jīng)元中，選擇性地抑制nav1.8也可以有效地減少潛在毒副作用。

10、目前需要活性更優(yōu)的作為電壓-門控鈉通道抑制劑尤其是選擇性地抑制nav1.8的藥物，從而在疾病的治療中提供治療益處。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明提供了一種用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物。其具有選擇性抑制nav1.8的活性，并因此用于治療多種由其介導(dǎo)的疾病，尤其是各種疼痛。

2、本發(fā)明提供通式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體：

3、

4、其中，各取代基如本發(fā)明中所定義。

5、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑；優(yōu)選地，其還含有其它治療劑。

6、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物在制備用作電壓-門控鈉通道抑制劑的藥物中的用途。

7、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物在制備用作鈉離子通道1.8(nav1.8)抑制劑的藥物中的用途。

8、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物，其用作電壓-門控鈉通道抑制劑。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物，其用作鈉離子通道1.8(nav1.8)抑制劑。

10、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在受試者中抑制電壓-門控鈉通道的方法，包括向所述受試者給藥如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物。

11、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在受試者中抑制鈉離子通道1.8(nav1.8)的方法，包括向所述受試者給藥如本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物，或包含其的藥物組合物。

12、如本發(fā)明所述的電壓-門控鈉通道抑制劑用于治療選自以下的疾?。杭毙?、慢性、神經(jīng)性、或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙如焦慮和抑郁、雙相性精神障礙、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、皰瘆后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛、頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、應(yīng)激或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活動(dòng)。

13、在一些實(shí)施方案中，本方法涉及的疾病選自神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛、頸痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、背痛、耳鳴或癌癥疼痛。