本公開涉及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sgc)的刺激劑及其藥學上可接受的鹽。它還涉及包含它們的藥物制劑和劑型以及它們單獨或與一種或多種另外的藥劑組合用于治療各種疾病的用途。該疾病是將會受益于sgc刺激或受益于一氧化氮(no)和/或環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)的濃度增加的疾病。
背景技術(shù)：
1、sgc是體內(nèi)no的主要受體。在與sgc結(jié)合后，no激活其催化結(jié)構(gòu)域并導致鳥苷-5'-三磷酸(gtp)轉(zhuǎn)化為第二信使cgmp。cgmp水平的升高轉(zhuǎn)而又會調(diào)節(jié)下游效應物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)和離子通道)的活性。在體內(nèi)，no通過各種一氧化氮合酶(nos)以及通過無機硝酸鹽的順序還原由精氨酸和氧氣合成。實驗和臨床證據(jù)表明，no濃度降低、no生物利用度降低和/或?qū)?nèi)源性產(chǎn)生的no的反應性降低助長多種疾病的發(fā)展。sgc刺激劑是sgc酶的血紅素依賴性激動劑，其與不同量的no協(xié)同作用以增加其將gtp酶促轉(zhuǎn)化為cgmp。sgc刺激劑與另一類no非依賴性、血紅素非依賴性的sgc激動劑(稱為sgc活化劑)有明顯區(qū)別，且在結(jié)構(gòu)上不相關(guān)。
2、相對于靶向no-sgc-cgmp通路上調(diào)或以其他方式受益于no-sgc-cgmp通路上調(diào)的當前替代療法，改善或恢復sgc功能的療法提供相當大的優(yōu)勢。迫切需要為患有no-sgc-cgmp通路功能障礙的患者開發(fā)新的且安全的療法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、在第一方面，本發(fā)明的化合物由式i表示：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中：
4、x為n或c(jc1)；
5、jc選自氫、鹵素、c1-6烷基、-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r和c3-5環(huán)烷基，其中所述c3-5環(huán)烷基任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代，且所述c1-6烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代；
6、jc1選自氫、鹵素、c1-6烷基、-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r和c3-5環(huán)烷基，其中所述c3-5環(huán)烷基任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代，且所述c1-6烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代；
7、n是選自0、1、2或3的整數(shù)；
8、每個jb獨立地選自鹵素、c1-6烷基、-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r和c3-5環(huán)烷基，其中所述c3-5環(huán)烷基任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代，且所述c1-6烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代；
9、jd1選自氫、鹵素、c1-6烷基、-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r和c3-5環(huán)烷基，其中所述c3-5環(huán)烷基任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代，且所述c1-6烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代；
10、jd2選自氫、鹵素、c1-6烷基、-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r和c3-5環(huán)烷基，其中所述c3-5環(huán)烷基任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代，且所述c1-6烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代；
11、r的每次出現(xiàn)獨立地為c1-4烷基，其任選地被1至3個獨立選擇的鹵素原子取代；
12、其中，當jd2為氫且n為1、2或3時，則jc、jc1、jd1和jb中的至少一個為-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r、任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代的c3-5環(huán)烷基、或被1至3個獨立地選自–oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代的c1-6烷基；
13、當jd2為氫且n為0時，則jc、jc1和jd1中的至少一個為-oh、-or、-sh、-sr、-cn、-c(o)r、任選地且獨立地被1至3個鹵素原子取代的c3-5環(huán)烷基、或被1至3個獨立地選自–oh、-or、-sr和–c(o)r的取代基取代的c1-6烷基；并且
14、條件是該化合物不是下列之一：
15、
16、在第二方面，本發(fā)明涉及包含式i化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。在第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含所述藥物組合物的藥物劑型。
17、在第三個方面，本發(fā)明涉及在有需要的受試者中治療疾病的方法，其包括單獨或以組合療法向所述受試者施用治療有效量的式i化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物；其中所述疾病是將會受益于sgc刺激或受益于no和/或cgmp的濃度增加的疾病。
1.由式i表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物由式ia表示：
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc1選自氫、鹵素、c1-3烷基、-cn、-sh、-sr、-or和-c(o)r，其中所述c1-3烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、-oh和-or的取代基取代。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc1選自氫、-f、-cl、-cn、-ch3、-ch2f、-sh、-ch2oh、-ch2och3、-sch3、-ch(oh)ch3、-c(o)ch3和-och3。
5.權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc1選自氫、鹵素和c1-3烷基，其中所述c1-3烷基任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代基取代。
6.權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc1選自氫、-f、-cl、-ch3和-ch2f。
7.權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc1是氫或-f。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物由式ib表示：
9.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2或3。
10.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2。
11.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為3。
12.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為0或1。
13.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1。
14.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為0。
15.權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個jb獨立地選自鹵素、-cn、-oh、-or、-sr、-c(o)r和c1-3烷基，其中所述c1-3烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、–oh和-or的取代基取代。
16.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個jb獨立地選自-f、-cl、-br、-cn、-ch3、-cf3、-ch2f、-chfch3、-ch2ch2f、-c(o)ch3、-ch(oh)ch3、-ch2ch3、-sch3、-och3、-oh、-ch2och3和-ch2oh。
17.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2或3，并且每個jb獨立地選自鹵素、-or、-cn、-oh和c1-3烷基，其中所述c1-3烷基任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代基取代。
18.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2或3，并且每個jb獨立地選自-f、-cl、-ch3、-cf3、-cn、-oh和–och3。
19.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2；并且每個jb獨立地選自-f、-ch3和–cf3。
20.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2；并且jb中的一個為–ch3或–cf3并且另一個jb為-f。
21.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為2；并且兩個j?b均為-f。
22.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為3；并且每個jb獨立地選自-f、-oh、-ch3、-ch2f和-cf3。
23.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為3；并且jb中的一個為-f，第二個jb為-ch3或–ch2f，并且其他的選自-f、-oh、-ch3和–ch2f。
24.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1；并且jb選自鹵素、-or和任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代基取代的c1-3烷基。
25.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1；并且jb選自-f、-or和任選地被1至3個獨立選擇的鹵素取代基取代的c1-3烷基。
26.權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1；并且jb選自-f、-ch3、–cf3和–och3。
27.權(quán)利要求1-26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2選自氫、鹵素、-oh、-or、-sr、-c(o)r和任選地被1至3個獨立地選自鹵素、–oh、-or和–c(o)r的取代基取代的c1-3烷基。
28.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2選自氫、-f、-cl、-br、-ch3、-sch3、-oh、-ch2f、-ch2och2ch3、-och3、-ch2och3和-ch2ch2oh。
29.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2選自氫、鹵素、-or和任選地被1至3個獨立地選自鹵素和–c(o)r的取代基取代的c1-3烷基。
30.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2選自氫、-f和-cl。
31.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2是氫或-f。
32.權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd2是氫。
33.權(quán)利要求1-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc選自氫、-f、-cl、-ch3、-ch2f、-och3、-sch3、-c(o)ch3、-ch2och3、-ch2oh和–cn。
34.權(quán)利要求33所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jc選自氫、-f、-cl、-ch3和–ch2f。
35.權(quán)利要求1-7、9-26、33和34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物由式iia表示：
36.權(quán)利要求1和8-26、33和34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物由式iib表示：
37.權(quán)利要求1-36中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1選自氫、鹵素、-cn、-oh、-or、-sr、-c(o)r和任選地被1至3個獨立地選自鹵素、–oh和-or的取代基取代的c1-3烷基。
38.權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1選自氫、-f、-ch3、-cn、-sch3、-chf2、-och3、-c(o)ch3、-ch(oh)ch3或-ch2ch2oh。
39.權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1選自氫、鹵素、-or和任選地被1至3個獨立地選自鹵素和–c(o)r的取代基取代的c1-3烷基。
40.權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1選自氫、-f和-cl。
41.權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1為鹵素。
42.權(quán)利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中jd1為-f。
43.權(quán)利要求1-42中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r的每次出現(xiàn)獨立地為c1-4烷基。
44.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自：
45.權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自：
46.權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自：
47.權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自：
48.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-47中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
49.在有需要的受試者中治療疾病的方法，其包括單獨或以組合療法向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1-47中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或權(quán)利要求48的藥物組合物；其中所述疾病或障礙是將會受益于sgc刺激或受益于no和/或cgmp濃度增加的疾病或障礙。
50.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法用于治療cns疾病、cns健康病癥或cns障礙。
51.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是阿爾茨海默病。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述阿爾茨海默病是輕度至中度阿爾茨海默病或中度至重度阿爾茨海默病。
53.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是認知障礙。
54.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是癡呆。
55.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是主觀認知障礙(sci)。
56.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是認知老化。
57.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是血管性癡呆。
58.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是混合性癡呆。
59.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是帕金森病。
60.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是輕度認知障礙。
61.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是創(chuàng)傷性(閉合性或開放性)穿透性頭部損傷、創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)、非創(chuàng)傷性中風、動脈瘤、缺氧或其他腦損傷。
62.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是中風。
63.權(quán)利要求62所述的方法，其中所述cns疾病是缺血性中風。
64.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述cns疾病是與精神分裂癥相關(guān)的認知障礙(cias)。
65.權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法用于治療線粒體疾病。
66.權(quán)利要求65所述的方法，其中所述線粒體疾病是遺傳來源的線粒體疾病。
67.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述遺傳性障礙的線粒體疾病選自阿爾珀斯病、肉堿-酰基-肉堿缺乏癥、肉堿缺乏癥、復合物i、ii、iii、iv缺乏癥、cpeo、cpt?ii缺乏癥、肌酸缺乏綜合征、kss、lchad、leigh綜合征、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、lhon、melas、mepan、merrf、miras、線粒體dna耗竭、mngie、narp、皮爾遜綜合征和polg突變。
68.權(quán)利要求49-67中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括向所述受試者施用另外的治療劑。