本公開涉及抑制prmt5的化合物。本公開進(jìn)一步涉及化合物用于響應(yīng)于prmt5抑制來治療和/或預(yù)防疾病和/或病癥的用途。

背景技術(shù)：

1、蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(prmt)催化參與染色質(zhì)組織、基因表達(dá)、rna剪接、蛋白質(zhì)翻譯和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白上的精氨酸殘基的甲基化。prmt的各種不同的亞狀態(tài)定位于各種亞細(xì)胞隔室，包括核、核仁、細(xì)胞溶膠，并使得許多生物過程對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞功能和存活至關(guān)重要。

2、在prmt家族的九個(gè)成員中，prmt5負(fù)責(zé)在蛋白質(zhì)底物上產(chǎn)生大多數(shù)對(duì)稱的二甲基精氨酸。prmt5的甲基化是分布式的，這意味著prmt5在第二次甲基化事件之前產(chǎn)生并釋放單甲基精氨酸。prmt5與mep50/wdr77蛋白的同源四聚體復(fù)合，以同源四聚體的形式發(fā)揮作用。mep50/wdr77對(duì)于prmt5酶活性、底物識(shí)別和與許多結(jié)合伴侶的相互作用是不可或缺的(s.antonysamy等人pnas109,2012)。

3、prmt5表達(dá)在白血病、淋巴瘤和實(shí)體瘤中經(jīng)常被上調(diào)，并且其表達(dá)可能與患者存活負(fù)相關(guān)。(greenblatt等人exp.hematol.2016、chen,h.等人oncogene?2016、lattouf等人oncotarget,2019)。在正常組織中，prmt5是生血過程所必需的，并且增強(qiáng)造血干細(xì)胞多能性和祖細(xì)胞擴(kuò)增，這表明其抑制可能具有骨髓抑制效應(yīng)(liu等人j.clin.invest.,2015)。

4、在過去幾年期間，若干種prmt5抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目的是治療對(duì)prmt5活性成癮和/或?qū)rmt5抑制特別敏感的腫瘤。在入組這些試驗(yàn)的患者中一致地觀察到較窄的治療窗和骨髓抑制，這表明在正常組織中prmt5的抑制是不期望的。腫瘤中prmt5活性的抑制，盡管不傷害正常細(xì)胞，推測(cè)可減輕這些第一代prmt5抑制劑的不利影響。

5、人癌癥經(jīng)常獲得攜帶腫瘤抑制子cdkn2a(細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑2a)的染色體9p21基因座的純合缺失。位于cdkn2a附近的mtap(甲基硫代腺苷磷酸化酶)基因在90％的具有cdkn2a喪失的腫瘤中共缺失。估計(jì)所有癌癥中有10％-15％攜帶mtap基因的純合缺失。胰腺癌、膀胱癌、nsclc、頭頸癌、食管癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是其中相當(dāng)大部分患者患有的具有mtap喪失的癌癥。

6、mtap喪失/無效/缺失導(dǎo)致其底物甲基硫代腺苷(mta)的聚積，該甲基硫代腺苷在結(jié)構(gòu)上類似于prmt5利用的sam(s-腺苷-l-甲硫氨酸)作為甲基供給輔因子用于催化精氨酸二甲基化。在mtap缺失的癌細(xì)胞中聚積的mta與sam競(jìng)爭結(jié)合至prmt5的催化位點(diǎn)并部分抑制其酶活性。在降低的prmt5活性的壓力下生長的腫瘤細(xì)胞變得特別容易進(jìn)一步喪失prmt5，諸如用shrna或sirna敲低。

7、可在治療學(xué)上利用prmt5-mta復(fù)合物在mtap缺失的癌癥中的聚積。設(shè)計(jì)prmt5的mta協(xié)同小分子抑制劑是有吸引力的，這將在具有升高的mta水平和mta結(jié)合的prmt5的聚積的癌細(xì)胞中選擇性地引發(fā)它們的抑制作用。

8、仍然需要具有期望的選擇性、效力、代謝穩(wěn)定性或減少的有害效應(yīng)的prmt5抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供可用作prmt5抑制劑的化合物。本公開進(jìn)一步涉及化合物用于通過所述化合物抑制prmt5來治療和/或預(yù)防疾病和/或病癥的用途。本公開進(jìn)一步涉及化合物用于通過所述化合物抑制與mtap無效或染色體9p21缺失相關(guān)的腫瘤中的prmt5來治療和/或預(yù)防疾病和/或病癥的用途。

2、在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供了式(i)的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

5、為單鍵或雙鍵；

6、環(huán)a為c5-7環(huán)烷基、苯基、5至7元雜環(huán)基或者5或6元雜芳基；環(huán)a的環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基或雜芳基任選地被一至四個(gè)r6取代，該r6能夠相同或不同；

7、x為n或cr7；

8、r1為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c6-10芳基、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基或5至10元雜芳基；其中r1的烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z1取代，該1能夠相同或不同；

9、r2為h、-cn、c1-5烷基、c1-5鹵代烷基、c2-6炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；其中r2的烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、炔基、環(huán)丙基或環(huán)丁基各自任選地被一至四個(gè)z2取代，該z2能夠相同或不同；每個(gè)z2獨(dú)立地為c2-6炔基、鹵代基、-cn、-or2a、環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；r2a為h、c1-3鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基或c1-3烷基；

10、r5為h、c1-3烷基或c1-3鹵代烷基；

11、或者r1和r2與它們所附接的碳一起形成c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基；由r1和r2形成的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被一至四個(gè)z5取代，該z5能夠相同或不同；

12、或者r2和r5與它們所附接的碳一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷基；由r2和r5形成的環(huán)丙基或環(huán)丁基任選地被一至四個(gè)鹵代基取代；

13、r3為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-cor3a、-coor3a、-conr3ar3b、-so2r3a、-so2nr3ar3b、c6-10芳基、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基或5至10元雜芳基；其中r3的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z3取代，該z3能夠相同或不同，

14、r4為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c6-10芳基、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基或5至10元雜芳基；其中r4的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z4取代，該z4能夠相同或不同，

15、或者r3和r4與它們所附接的氮一起形成3至10元雜環(huán)基或5至10元雜芳基；其中由r3和r4形成的雜環(huán)基或雜芳基任選被一至四個(gè)z9取代，該z9能夠相同或不同，其中由r3和r4形成的雜環(huán)基為具有0至3個(gè)各自獨(dú)立地為n、o或s的附加雜原子的雜環(huán)基，其中由r3和r4形成的雜芳基為具有0至3個(gè)各自獨(dú)立地為n、o或s的附加雜原子的雜芳基，

16、或者r2和r4與它們所附接的原子一起形成5至10元雜環(huán)基；其中由r2和r4形成的雜環(huán)基任選地被一至四個(gè)z8取代，該z8能夠相同或不同；

17、每個(gè)r6獨(dú)立地為鹵代基、-oh、-och3、氧代基、-cn、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基或環(huán)丙基；

18、r7為h、鹵代基、cn、鹵代甲基、-ch3或-och3；

19、每個(gè)z1、z3、z4、z5、z8或z9獨(dú)立地為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵素、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基、氧代基、-no2、-cn、-o-r12a、-c(o)-r12a、-c(o)o-r12a、-c(o)-n(r12a)(r12b)、-n(r12a)(r12b)、-n(r12a)2(r12b)+、-n(r12a)c(o)-r12b、-n(r12a)c(o)o-r12b、-n(r12a)c(o)n(r12b)(r12c)、-n(r12a)s(o)2(r12b)、-nr12as(o)2n(r12b)(r12c)、-nr12as(o)2o(r12b)、-oc(o)r12a、-oc(o)or12a、-oc(o)-n(r12a)(r12b)、-s-r12a、-s(o)r12a、-s(o)(nh)r12a、-s(o)2r12a、-s(o)2n(r12a)(r12b)、-s(o)(nr12a)r12b或-si(r12a)3；其中每個(gè)z1、z3、z4、z5、z8或z9的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z1a取代，該z1a能夠相同或不同；

20、每個(gè)z1a獨(dú)立地為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵素、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5至10元雜芳基、氧代基、-no2、-cn、-o-r12a、-c(o)r12a、-c(o)o-r12a、-c(o)n(r12a)(r12b)、-n(r12a)(r12b)、-n(r12a)2(r12b)+、-n(r12a)-c(o)r12b、-n(r12a)c(o)o(r12b)、-n(r12a)c(o)n(r12b)(r12c)、-n(r12a)s(o)2(r12b)、-n(r12a)s(o)2-n(r12b)(r12c)、-n(r12a)s(o)2o(r12b)、-oc(o)r12a、-oc(o)or12a、-oc(o)-n(r12a)(r12b)、-s-r12a、-s(o)r12a、-s(o)(nh)r12a、-s(o)2r12a、-s(o)2n(r12a)(r12b)、-s(o)(nr12a)r12b或-si(r12a)3；其中z1a的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z1b取代，該z1b能夠相同或不同；

21、每個(gè)z1b獨(dú)立地為c1-9烷基、c1-8鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵素、c3-15環(huán)烷基、雜環(huán)基、c6-10芳基、雜芳基、氧代基、-oh、-cn、-no2、-nh2、-n3、-sh、-o(c1-9烷基)、-o(c1-8鹵代烷基)、-o(c2-6烯基)、-o(c2-6炔基)、-o(c3-15環(huán)烷基)、-o(雜環(huán)基)、-o(c6-10芳基)、-o(雜芳基)、-nh(c1-9烷基)、-nh(c1-8鹵代烷基)、-nh(c2-6烯基)、-nh(c2-6炔基)、-nh(c3-15環(huán)烷基)、-nh(雜環(huán)基)、-nh(c6-10芳基)、-nh(雜芳基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c1-8鹵代烷基)2、-n(c2-6烯基)2、-n(c2-6炔基)2、-n(c3-15環(huán)烷基)2、-n(雜環(huán)基)2、-n(c6-10芳基)2、-n(雜芳基)2、-n(c1-9烷基)(c1-8鹵代烷基)、-n(c1-9烷基)(c2-6烯基)、-n(c1-9烷基)(c2-6炔基)、-n(c1-9烷基)(c3-15環(huán)烷基)、-n(c1-9烷基)(雜環(huán)基)、-n(c1-9烷基)(c6-10芳基)、-n(c1-9烷基)(雜芳基)、-c(o)(c1-9烷基)、-c(o)(c1-8鹵代烷基)、-c(o)(c2-6烯基)、-c(o)(c2-6炔基)、-c(o)(c3-15環(huán)烷基)、-c(o)(雜環(huán)基)、-c(o)(c6-10芳基)、-c(o)(雜芳基)、-c(o)o(c1-9烷基)、-c(o)o(c1-8鹵代烷基)、-c(o)o(c2-6烯基)、-c(o)o(c2-6炔基)、-c(o)o(c3-15環(huán)烷基)、-c(o)o(雜環(huán)基)、-c(o)o(c6-10芳基)、-c(o)o(雜芳基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-9烷基)、-c(o)nh(c1-8鹵代烷基)、-c(o)nh(c2-6烯基)、-c(o)nh(c2-6炔基)、-c(o)nh(c3-15環(huán)烷基)、-c(o)nh(雜環(huán)基)、-c(o)nh(c6-10芳基)、-c(o)nh(雜芳基)、-c(o)n(c1-9烷基)2、-c(o)n(c1-8鹵代烷基)2、-c(o)n(c2-6烯基)2、-c(o)n(c2-6炔基)2、-c(o)n(c3-15環(huán)烷基)2、-c(o)n(雜環(huán)基)2、-c(o)n(c6-10芳基)2、-c(o)n(雜芳基)2、-nhc(o)(c1-9烷基)、-nhc(o)(c1-8鹵代烷基)、-nhc(o)(c2-6烯基)、-nhc(o)(c2-6炔基)、-nhc(o)(c3-15環(huán)烷基)、-nhc(o)(雜環(huán)基)、-nhc(o)(c6-10芳基)、-nhc(o)(雜芳基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c1-8鹵代烷基)、-nhc(o)o(c2-6烯基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15環(huán)烷基)、-nhc(o)o(雜環(huán)基)、-nhc(o)o(c6-10芳基)、-nhc(o)o(雜芳基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-nhc(o)nh(c1-8鹵代烷基)、-nhc(o)nh(c2-6烯基)、-nhc(o)nh(c2-6炔基)、-nhc(o)nh(c3-15環(huán)烷基)、-nhc(o)nh(雜環(huán)基)、-nhc(o)nh(c6-10芳基)、-nhc(o)nh(雜芳基)、-nhs(o)(c1-9烷基)、-n(c1-9烷基)(s(o)(c1-9烷基)、-s(c1-9烷基)、-s(c1-8鹵代烷基)、-s(c2-6烯基)、-s(c2-6炔基)、-s(c3-15環(huán)烷基)、-s(雜環(huán)基)、-s(c6-10芳基)、-s(雜芳基)、-s(o)n(c1-9烷基)2、-s(o)(c1-9烷基)、-s(o)(c1-8鹵代烷基)、-s(o)(c2-6烯基)、-s(o)(c2-6炔基)、-s(o)(c3-15環(huán)烷基)、-s(o)(雜環(huán)基)、-s(o)(c6-10芳基)、-s(o)(雜芳基)、-s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c1-8鹵代烷基)、-s(o)2(c2-6烯基)、-s(o)2(c2-6炔基)、-s(o)2(c3-15環(huán)烷基)、-s(o)2(雜環(huán)基)、-s(o)2(c6-10芳基)、-s(o)2(雜芳基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)或-s(o)2n(c1-9烷基)2；其中z1b的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選地被一至三個(gè)c1-9烷基、c1-8鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-o(c1-9烷基)、-o(c1-8鹵代烷基)、-o(c3-15環(huán)烷基)、-o(雜環(huán)基)、-o(芳基)、-o(雜芳基)、-nh(c1-9烷基)、-nh(c1-8鹵代烷基)、-nh(c3-15環(huán)烷基)、-nh(雜環(huán)基)、-nh(芳基)、-nh(雜芳基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15環(huán)烷基)2、-nhc(o)(c1-8鹵代烷基)、-nhc(o)(c3-15環(huán)烷基)、-nhc(o)(雜環(huán)基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(雜芳基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c1-8鹵代烷基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15環(huán)烷基)、-nhc(o)o(雜環(huán)基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(雜芳基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c1-8鹵代烷基)、-s(o)2(c3-15環(huán)烷基)、-s(o)2(雜環(huán)基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(雜芳基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)或-s(o)2n(c1-9烷基)2取代，其中z1b的雜芳基為5至10元雜芳基，z1b的雜環(huán)基為3至10元雜環(huán)基；并且

22、每個(gè)r3a、r3b、r12a、r12b或r12c獨(dú)立地為h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、3至10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基，其中每個(gè)r3a、r3b、r12a、r12b或r12c的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自任選地被一至四個(gè)z1b取代，該z1b能夠相同或不同；

23、其中除非另外指明，否則式(i)的化合物的每個(gè)雜芳基或雜環(huán)基具有一至三個(gè)各自獨(dú)立地為n、o或s的雜原子。

24、在一些實(shí)施方案中，本文提供了藥物組合物，這些藥物組合物包含本文提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包含治療有效量的本文提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

25、在一些實(shí)施方案中，本文提供的藥物組合物還包含一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、一種至三種或一種至四種)附加治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物還包含治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、一種至三種或一種至四種)附加治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

26、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了抑制對(duì)其有需要的受試者的prmt5的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的本文提供的化合物(例如，式(i)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ia-3)、(ib)、(ib-1)、(ib-2)、(ib-3)、(ib-4)、(ib-5)、(ib-6)、(ib-7)、(ib-8)、(ib-9)、(ib-10)、(ib-11)、(ib-12)或(ib-13)的化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽或者本文提供的藥物組合物。

27、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了治療患有與染色體9p21缺失或mtap無效相關(guān)的病癥的患者的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本文提供的化合物(例如，式(i)、(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ia-3)、(ib)、(ib-1)、(ib-2)、(ib-3)、(ib-4)、(ib-5)、(ib-6)、(ib-7)、(ib-8)、(ib-9)、(ib-10)、(ib-11)、(ib-12)或(ib-13)的化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽或者本文提供的藥物組合物。