本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及一種腎上腺素的制備方法，其以鄰苯二酚為起始原料，與2-(芐基-甲基-氨基)乙酸縮合得2-(芐基甲基氨基)-3’,4’-二羥基苯乙酮鹽酸鹽，經(jīng)催化氫化還原得消旋腎上腺素，再由 l-酒石酸成鹽拆分，最后用氨水調(diào)ph至8~9得腎上腺素。

背景技術(shù)：

1、腎上腺素又名副腎素、副腎堿，是腎上腺髓質(zhì)中嗜鉻細(xì)胞分泌的一種激素，該品直接作用于腎上腺素α、β受體，產(chǎn)生強(qiáng)烈快速而短暫的興奮，對(duì)心臟β1-受體的興奮，可使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心肌耗氧量增加。同時(shí)作用于血管平滑肌β2-受體，使血管擴(kuò)張，降低周圍血管阻力而減低舒張壓。興奮β2-受體可松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，解除支氣管痙攣；對(duì)α-受體興奮，可使皮膚、粘膜血管及內(nèi)臟小血管收縮。臨床主要用于心臟驟停、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克，也可治療蕁麻疹、枯草熱及鼻粘膜或齒齦出血，是拯救瀕死的人或動(dòng)物的必備品。其生物合成主要是在髓質(zhì)各細(xì)胞中首先形成去甲腎上腺素，然后進(jìn)一步經(jīng)苯乙胺- n-甲基轉(zhuǎn)移酶（ phenylethanolamine?n-methyl?transferase,pnmt）的作用，使去甲腎上腺素甲基化形成腎上腺素。腎上腺素結(jié)構(gòu)式如下：

2、?。

3、腎上腺素有兩種手性異構(gòu)體，分別為 r-腎上腺素和 s-腎上腺素。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種異構(gòu)體的生物活性是不同的， r-腎上腺素是生物活性最強(qiáng)的異構(gòu)體，而 s-腎上腺素則沒有生物活性。

4、目前，文獻(xiàn)報(bào)道的腎上腺素的合成路線主要如下：

5、路線一：（全國(guó)原料藥工藝匯編，國(guó)家醫(yī)藥管理總局，1980年，491，502）：鄰苯二酚和氯乙酸在三氯氧磷的存在下生成氯乙酰兒茶酚，再與一甲胺進(jìn)行胺化反應(yīng)并與鹽酸成鹽得腎上腺酮鹽酸鹽，在鈀炭催化氫化、調(diào)ph后生成消旋腎上腺素，再經(jīng)l-酒石酸拆分、氨水調(diào)ph得腎上腺素，合成路線如下：

6、?。

7、路線一路線較長(zhǎng)，操作繁瑣，收率低；另用到三氯氧磷和一甲胺，污染環(huán)境且不利于勞動(dòng)操作。

8、路線二：（cn1368949a）以[rh(cod)cl2]2/(2r,4r)-4-(二環(huán)己基膦基)-2-（二苯基膦基-甲苯）-n-甲基-氨基羰基-吡咯烷為催化劑進(jìn)行不對(duì)稱還原，再用鈀炭進(jìn)行還原脫去芐基保護(hù)。該合成過(guò)程需要兩步氫化，且銠催化劑較難獲得，因此成本較高且安全風(fēng)險(xiǎn)較大，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

9、因此，亟待研究和開發(fā)合成路線短、收率高、對(duì)環(huán)境友好、方便操作等的腎上腺素制備新方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種腎上腺素的新制備方法，該方法以鄰苯二酚為起始原料，在輔助試劑作用下與2-(芐基-甲基-氨基)乙酸縮合，再經(jīng)催化氫化并脫保護(hù)基得消旋腎上腺素，最后經(jīng) l-酒石酸成鹽拆分，調(diào)ph至8~9即得腎上腺素。該方法具有合成路線短、收率高、對(duì)環(huán)境友好、方便操作等特點(diǎn)。特別是通過(guò)回收母液獲得消旋化的異構(gòu)體使收率大大提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種腎上腺素的制備方法，其以鄰苯二酚為起始原料，在輔助試劑作用下與2-(芐基-甲基-氨基)乙酸縮合，再經(jīng)鈀炭等催化氫化并脫保護(hù)基得消旋腎上腺素，經(jīng) l-酒石酸成鹽拆分，最后用氨水調(diào)ph至8~9得腎上腺素；拆分后的母液在酸性體系中經(jīng)消旋化回收消旋體，繼續(xù)拆分亦可獲得產(chǎn)品。具體步驟如下：

4、1）惰性氣體(如氮?dú)狻鍤獾?保護(hù)下,?鄰苯二酚與2-(芐基-甲基-氨基)乙酸在輔助試劑作用下在第一反應(yīng)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)得到2-(芐基甲基氨基)-3’,4’-二羥基苯乙酮鹽酸鹽；

5、2）在惰性氣體(如氮?dú)狻鍤獾?和純化水存在條件下，2-(芐基甲基氨基)-3’,4’-二羥基苯乙酮鹽酸鹽催化氫化還原得到消旋腎上腺素；

6、3）在惰性氣體(如氮?dú)?、氬氣?和第二反應(yīng)溶劑的存在條件下，消旋腎上腺素與 l-酒石酸成鹽拆分，最后用氨水調(diào)ph至8~9得腎上腺素。

7、本發(fā)明所述腎上腺素的合成路線如下所示：

8、。

9、具體的，步驟1）中的輔助試劑可以為三氯氧磷或二氯亞砜等，優(yōu)選為三氯氧磷；輔助試劑與鄰苯二酚的摩爾比可以為0.6-0.8:1，優(yōu)選為0.7:1。步驟1）中，2-(芐基-甲基-氨基)乙酸與鄰苯二酚的摩爾比可以為1.05-1.25:1，優(yōu)選為1.1:1。

10、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述第一反應(yīng)溶劑可以為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶劑中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選為氯仿。第一反應(yīng)溶劑的添加量為鄰苯二酚質(zhì)量的2-5倍。為步驟1）中，縮合反應(yīng)溫度可以為60~70℃，反應(yīng)時(shí)間可以為6~8小時(shí)。

11、具體的，步驟2）中，催化氫化還原時(shí)所用的催化劑為鈀炭、鉑或鎳等貴金屬，優(yōu)選為鈀炭。催化劑的添加量可以為2-(芐基甲基氨基)-3’,4’-二羥基苯乙酮鹽酸鹽質(zhì)量的3-7%，優(yōu)選為5%。純化水添加量可以為2-(芐基甲基氨基)-3’,4’-二羥基苯乙酮鹽酸鹽質(zhì)量的1.5-4倍。進(jìn)一步的，步驟2）中，催化氫化還原時(shí)壓力為0.2~1.0mpa，優(yōu)選為0.5~0.8?mpa；反應(yīng)溫度為40~50℃；反應(yīng)時(shí)間為5~7小時(shí)。

12、具體的，步驟3）中， l-酒石酸與消旋腎上腺素的摩爾比可以為1.1-1.2:1，優(yōu)選為1.15:1。進(jìn)一步的，步驟3）中，所述第二反應(yīng)溶劑可以為甲醇、丙酮、乙醇等中的一種，優(yōu)選為甲醇。第二反應(yīng)溶劑的添加量可以為消旋腎上腺素質(zhì)量的3-5倍。

13、作為一種優(yōu)選，所述腎上腺素的制備方法，其還包括步驟4）通過(guò)消旋化對(duì)成鹽拆分母液中 s-腎上腺素進(jìn)行回收利用，具體操作為：在惰性氣體(如氮?dú)狻鍤獾?保護(hù)下，將拆分母液用弱堿調(diào)ph至8-9，降溫、結(jié)晶、過(guò)濾得腎上腺素 s-異構(gòu)體，在強(qiáng)酸的催化下生成腎上腺素消旋體，再經(jīng) l-酒石酸重新成鹽拆分即得回收的腎上腺素；反應(yīng)如下所示：

14、?。

15、進(jìn)一步的，步驟4）中，所用弱堿可以為氨水或碳酸鈉等，優(yōu)選為氨水；消旋化所用強(qiáng)酸可以為鹽酸或硫酸等強(qiáng)酸，優(yōu)選為鹽酸。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

17、1）本發(fā)明起始物料選用2-(芐基-甲基-氨基)乙酸而不用傳統(tǒng)工藝上的氯乙酸，這樣可以將傳統(tǒng)工藝中的氯乙酰化和甲胺化兩步合并為一步，避免了使用氯乙酸和一甲胺造成的環(huán)境問(wèn)題，減少了反應(yīng)步驟，并且提高了反應(yīng)收率（研究發(fā)現(xiàn)，酚類化合物在堿性條件下容易被氧化成醌類物質(zhì)，傳統(tǒng)工藝上胺化反應(yīng)收率只有30%左右）；

18、2）本發(fā)明選用了芐基作為保護(hù)基，在催化氫化的過(guò)程中隨著羰基的還原，芐基自然脫落，充分利用了催化還原的特點(diǎn)，避免了多步氫化帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；

19、3）腎上腺素存在旋光異構(gòu)現(xiàn)象，只有 r-異構(gòu)體有生理作用 ，s-異構(gòu)體是沒有生物活性的，氫化還原的過(guò)程中生成的 r構(gòu)型和 s構(gòu)型在理論上各占50%，因此在拆分所得母液中會(huì)含有一半的 s構(gòu)型腎上腺素，這也是造成腎上腺素合成收率低的主要原因。若能將母液中的 s構(gòu)型腎上腺素回收轉(zhuǎn)化為 r構(gòu)型，收率就會(huì)大幅增加。本發(fā)明通過(guò)消旋化將 s構(gòu)型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為 r構(gòu)型，進(jìn)而提高了收率和產(chǎn)量，節(jié)約了成本；

20、4）本發(fā)明采用的物料環(huán)保無(wú)毒，在合成過(guò)程中具有路線短、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、收率高等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。